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Dec 08, 2023

Les chercheurs identifient les mécanismes derrière la résistance à la chimiothérapie

Une équipe multi-institutions dirigée par des chercheurs de Northwestern Medicine a

Une équipe multi-institutions dirigée par des chercheurs de Northwestern Medicine a découvert de nouveaux mécanismes cellulaires qui conduisent à la résistance à la chimiothérapie dans le glioblastome récurrent, selon les résultats publiés dans Science Advances.

L'étude, dirigée par Atique Ahmed, PhD, professeur agrégé de chirurgie neurologique, met en évidence une cible thérapeutique potentiellement nouvelle pour les patients qui ont épuisé toutes les autres options de traitement.

Le glioblastome, le type de cancer primitif du cerveau le plus agressif et le plus courant, a un taux de survie à cinq ans inférieur à 7 %, selon la National Brain Tumor Society. Pour les patients qui répondent initialement aux traitements de prise en charge, y compris la chirurgie suivie d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie au témozolomide (TMZ), la récidive est inévitable et un traitement supplémentaire est rarement efficace.

Les sombres perspectives de traitement sont le résultat de la plasticité cellulaire accrue des cellules de glioblastome récurrentes, qui leur permet de s'adapter au microenvironnement de la tumeur pendant le traitement au TMZ et de survivre.

"Ces traitements fonctionnent pendant un certain temps, puis il y a généralement ce qu'on appelle" l'endurance "; certaines cellules tumorales sont plus résistantes au traitement et ce sont celles qui finissent par repousser et devenir plus difficiles à traiter », a déclaré Karan Dixit, MD, professeur adjoint aux divisions de neuro-oncologie et de neurologie hospitalière du département de neurologie Ken et Ruth Davee. , et co-auteur de l'étude.

Pour identifier les mécanismes sous-jacents dans les cellules de glioblastome favorisant la résistance au TMZ, les chercheurs ont effectué un séquençage d'ARN unicellulaire in vivo de cellules de glioblastome de xénogreffe dérivées de patients avant, pendant et après la thérapie au TMZ.

La transcriptomique unicellulaire a révélé dans ces cellules une expression accrue de la sous-unité régulatrice de la ribonucléotide réductase M2 (RRM2), un gène crucial pour la synthèse de l'ADN, pendant le traitement de chimiothérapie. Cette expression accrue de RRM2 régule également sélectivement la production de désoxyguanosine triphosphate (dGTP) et de désoxycytidine triphosphate (dCTP), des nucléotides vitaux pour les cellules de glioblastome répondant aux dommages à l'ADN pendant la chimiothérapie. De plus, la modélisation multidimensionnelle de la transcriptomique spatialement résolue et de l'analyse métabolomique dans les tissus des patients a révélé de fortes corrélations entre RRM2 et dGTP dans les tissus des patients atteints de glioblastome.

"On sait que RRM2 a des fonctions clés pour la synthèse d'ADN, mais nous montrons une certaine sélectivité envers la synthèse de dCTP et de dGTP pendant la chimiothérapie qui n'a jamais été démontrée auparavant", a déclaré Ahmed.

Les enquêteurs ont également découvert que le traitement de souris avec des échantillons de tumeurs de glioblastome provenant de patients avec le médicament inhibiteur de RRM2 de deuxième génération Triapine augmentait l'efficacité de la thérapie TMZ, qui est approuvée par la FDA pour les essais cliniques.

"La triapine est un agent pénétrant de la barrière hémato-encéphalique qui est un inhibiteur de deuxième génération de cette enzyme, et l'association avec le traitement au témozolomide, selon nous, peut être utile pour surmonter la résistance ; pour voir comment cela affecte les patients atteints de glioblastome récurrent, mais puis finalement pour l'apporter aux patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué », a déclaré Dixit.

Les chercheurs sont actuellement en train d'organiser une série d'essais cliniques qui évalueront l'efficacité de Triapine chez les patients atteints de glioblastome récurrent avant qu'ils ne subissent une intervention chirurgicale.

Les découvertes actuelles mettent également en évidence un effet de « goulot d'étranglement » unique qui entraîne une résistance thérapeutique dans les cellules de glioblastome récurrentes et, selon les enquêteurs, nécessite une enquête plus approfondie.

"Cet effet" goulot d'étranglement "peut offrir une fenêtre d'opportunité pour cibler plus efficacement le glioblastome, car de tels processus de sélection réduisent l'hétérogénéité intertumorale. Nous pensons que cela nous aidera à surmonter cette résistance à la chimiothérapie", a déclaré Ahmed.

C. David James, PhD, professeur émérite de chirurgie neurologique ; Issam Ben-Sahra, PhD, professeur adjoint de biochimie et de génétique moléculaire ; Jason Miska, PhD, professeur adjoint de chirurgie neurologique ; et Shreya Budhiraja, étudiante en deuxième année de médecine, étaient co-auteurs de l'étude.

D'autres co-auteurs incluent Dieter Heiland, PhD, professeur de neurochirurgie à l'Université de Fribourg en Allemagne ; Sebastian Pott, PhD, professeur adjoint de médecine à l'Université de Chicago ; et Anindita Basu, PhD, professeur adjoint de médecine à l'Université de Chicago.

Ahmed, Ben-Sahra et Miska sont membres du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University. Ahmed fait également partie du Lou and Jean Malnati Brain Tumor Institute du Lurie Cancer Center.

Ce travail a été soutenu par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke Grants 1R01NS096376, 1R01NS112856 et P50CA221747, SPORE for Translational Approaches to Brain Cancer, R01GM135587 et R01GM143334. Ce travail a également été en partie soutenu par la Fondation Else Kröner-Fresenius et le projet MEPHISTO BMBF.