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May 31, 2023

Impact de l'anti

Revues Nature Immunologie

Nature Reviews Immunology volume 23, pages 135–136 (2023)Citer cet article

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Les vaccins à ARNm réussis contre le COVID-19 contiennent du polyéthylène glycol (PEG) pour stabiliser les nanoparticules lipidiques. Des données récentes montrent que des anticorps spécifiques au PEG peuvent être induits ou amplifiés par la vaccination par ARNm. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour étudier les liens potentiels entre les anticorps spécifiques au PEG, la réactogénicité du vaccin et l'amélioration de la clairance d'autres médicaments contenant du PEG.

Le polyéthylène glycol (PEG) est un polymère hydrophile non toxique avec une large gamme d'applications dans les cosmétiques, les produits de soins personnels et les formulations pharmaceutiques. La PEGylation est largement utilisée dans la bioconjugaison et la nanomédecine pour maintenir la stabilité colloïdale des nanoparticules et pour réduire la clairance des nanomédicaments in vivo, améliorant ainsi l'efficacité et la sécurité de l'administration. Cependant, dans certaines circonstances, le PEG est faiblement immunogène et une proportion d'humains a développé de faibles niveaux d'anticorps spécifiques au PEG. De tels anticorps peuvent conduire à une meilleure clairance des nanomédicaments PEGylés délivrés par voie systémique et limiter leur efficacité1.

Les vaccins à ARNm et autres thérapeutiques incorporent du PEG dans les composants lipidiques de la nanoparticule lipidique (LNP) pour stabiliser les particules. Quatre études récentes ont montré que les vaccins à base d'ARNm (ARNm-LNP) contre le SARS-CoV-2 LNP peuvent induire ou stimuler les anticorps anti-PEG chez l'homme2,3,4,5. Cependant, l'impact clinique de niveaux élevés d'anticorps anti-PEG n'est pas encore clair. En outre, une compréhension mécaniste de la façon dont les anticorps anti-PEG sont induits chez l'homme fait défaut.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre l'immunogénicité du PEG dans les vaccins à ARNm et son impact sur le développement de la prochaine génération de vaccins (Fig. 1). Une question clé est de savoir pourquoi le vaccin Moderna mRNA-1273 a une plus grande immunogénicité du PEG que le vaccin Pfizer BNT162b22,3 ? Est-ce dû à un effet dose-dépendant ou à d'autres facteurs ? Les facteurs clés qui modulent l'immunogénicité du PEG des vaccins ARNm-LNP sont largement inconnus. Des facteurs individuels (tels que la génétique, le mode de vie et les conditions de santé sous-jacentes) peuvent également influencer l'immunogénicité et la réactogénicité du vaccin à ARNm. Par exemple, nous et d'autres avons observé que les niveaux préexistants d'anticorps anti-PEG varient considérablement chez les adultes en bonne santé et sont plus fréquents chez les jeunes femmes2,6.

Les anticorps anti-polyéthylène glycol (PEG) peuvent être induits par les vaccins ARNm-LNP, mais les mécanismes impliqués et l'impact clinique de ces anticorps sont encore inconnus. Le panneau supérieur met en évidence les facteurs potentiels susceptibles d'influencer l'immunogénicité du PEG, tandis que le panneau inférieur résume l'impact clinique potentiel des anticorps anti-PEG induits par les vaccins ARNm-LNP.

Les estimations de la séroprévalence des anticorps anti-PEG chez les individus en bonne santé varient considérablement, ce qui est probablement influencé par la population étudiée et la sensibilité du test utilisé1. En accord avec les rapports précédents, nous avons trouvé des anticorps anti-PEG préexistants à des niveaux variables (allant de 1:12 à 1:3 000 dans le titre final du test immuno-enzymatique (ELISA)) dans le plasma de 71 % des sujets avant Vaccination par ARNm2. Les niveaux d'IgG anti-PEG ont augmenté en moyenne de 13 à 17 fois après la deuxième dose de 100 µg du vaccin ARNm-1273, mais dans une bien moindre mesure après la deuxième dose de 30 µg du vaccin BNT162b2 (1,1 à 1,8 fois)2,3 .

Les vaccins à ARNm sont réactogènes, entraînant généralement des effets considérables au site d'injection et des effets systémiques, tels que de la fièvre, des myalgies ou des maux de tête. Une réactogénicité plus élevée de l'ARNm-1273 par rapport au BNT162b2 est observée mais la cause de ces différences n'est pas claire7. Les facteurs possibles incluent une dose plus élevée d'ARNm dans la formulation d'ARNm-1273 et/ou des différences dans la composition de la LNP. Une de nos études a montré une corrélation entre les niveaux d'anticorps IgG anti-PEG et l'augmentation de la réactogénicité systémique du vaccin après deux doses de vaccin2. Étant donné que les doses de rappel des vaccins SARS-CoV-2 mRNA-LNP peuvent encore augmenter les niveaux d'anticorps spécifiques au PEG, il est important de valider cette association potentielle avec des études cliniques plus importantes.

Nos études à ce jour2 n'ont montré aucun impact des anticorps anti-PEG sur la réponse des anticorps neutralisants du SRAS-CoV-2 après deux doses d'ARNm-1273, mais il sera important de surveiller cela après des doses de rappel supplémentaires. Guerrini et al. ont également constaté que la présence d'anticorps anti-PEG n'influençait pas le taux d'anticorps anti-spike généré par la vaccination4. Comme les vaccins à ARNm traversent les vaisseaux lymphatiques pour atteindre les ganglions lymphatiques drainants, l'opsonisation de l'ARNm-LNP avec des anticorps PEG peut ne pas limiter l'expression et l'immunogénicité du vaccin. Néanmoins, des études cliniques à long terme plus importantes, soutenues par des études animales incisives, utilisant plusieurs vaccins de rappel à ARNm sont nécessaires pour évaluer si les anticorps anti-PEG peuvent finalement limiter l'efficacité du vaccin.

Il a été largement démontré que les anticorps anti-PEG peuvent induire une clairance plus rapide des médicaments PEGylés délivrés par voie systémique, y compris les thérapies utilisées pour traiter les patients atteints de cancer, de goutte ou de maladies génétiques. Les anticorps anti-PEG induisent la formation de complexes immuns nanoparticules-anticorps, qui favorisent l'activation du complément et la phagocytose1. Dans l'une de nos études, nous avons observé que l'augmentation des anticorps spécifiques au PEG suite à la vaccination par l'ARNm-1273 était corrélée à une augmentation significative de l'absorption des nanomatériaux PEGylés par les phagocytes sanguins ex vivo2. Les anticorps spécifiques du PEG induits par la vaccination par l'ARNm-1273 ont également été capables de fixer le complément en proportion directe de leurs niveaux2. Cela suggère que des niveaux élevés d'anticorps anti-PEG peuvent favoriser la séquestration des nanomédicaments contenant du PEG par opsonisation du complément, ce qui peut entraîner une clairance sanguine accélérée. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour comprendre si les anticorps anti-PEG induits par l'administration d'ARNm-LNP peuvent favoriser une clairance accélérée d'autres nanomédicaments.

Une première étape clé consistera à normaliser la mesure des anticorps anti-PEG. Les tests actuels sont généralement des ELISA internes et ont probablement une sensibilité et une spécificité très variables. Un ensemble international de normes, tel qu'un ensemble d'échantillons de plasma contenant une large gamme d'anticorps anti-PEG, est nécessaire pour normaliser les résultats entre les laboratoires. L'utilisation de contrôles positifs, tels que des panels d'anticorps monoclonaux dirigés contre différents épitopes PEG, aidera également à standardiser les mesures6. Cela est nécessaire de toute urgence à mesure que le domaine mûrit.

Comprendre l'induction d'anticorps anti-PEG sera important pour concevoir la prochaine génération de vaccins ARNm-LNP. Par exemple, il a été rapporté que l'induction d'anticorps anti-PEG chez la souris dépendait de la vitesse à laquelle le lipide pégylé était éliminé des LNP, une élimination rapide induisant moins d'anticorps anti-PEG8. De même, le groupe terminal du PEG s'est avéré influencer l'immunogénicité du PEG, l'hydroxy-PEG étant moins immunogène que le méthoxy-PEG9. Des polymères alternatifs qui imitent les propriétés furtives du PEG, notamment des polymères zwitterioniques et hydrophiles, sont en cours de développement10. Les études futures se concentreront sur le développement d'ARNm-LNP stabilisés avec des alternatives au PEG et sur l'évaluation de leur potentiel de traduction clinique.

Le développement rapide des vaccins SARS-CoV-2 mRNA-LNP a sauvé de nombreuses vies et ils sont généralement sûrs. Les vaccins ARNm-LNP utilisent des nanomatériaux pégylés et des rapports récents ont montré qu'ils peuvent induire des anticorps anti-PEG chez les personnes vaccinées. L'impact global de la stimulation des anticorps anti-PEG par les vaccins ARNm-LNP n'est pas encore clair, mais étant donné l'administration répétée de vaccins ARNm contre le SRAS-CoV-2 à de grandes populations humaines et le développement rapide d'autres nanomédicaments PEGylés, ce sujet nécessite une étude plus approfondie. .

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Les auteurs suivants ont contribué à parts égales : Yi Ju, John Manuel Carreño.

Département de microbiologie et d'immunologie, Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, Université de Melbourne, Melbourne, Victoria, Australie

Yi Ju et Stephen J. Kent

École des sciences et École des sciences de la santé et biomédicales, Université RMIT, Bundoora, Victoria, Australie

Yi Ju

Département de microbiologie, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, États-Unis

Juan Manuel Carreno, Viviana Simon & Florian Krammer

Centre de recherche sur les vaccins et de préparation aux pandémies, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, États-Unis

Juan Manuel Carreno, Viviana Simon & Florian Krammer

Département de pathologie, médecine moléculaire et cellulaire, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, États-Unis

Viviana Simon et Florian Krammer

Département de médecine, Division des maladies infectieuses, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, États-Unis

viviane simon

Global Health and Emerging Pathogens Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, États-Unis

viviane simon

Centre for BioNano Interactions, School of Chemistry, University College Dublin, Dublin, Irlande

Kenneth Dawson

Centre de santé sexuelle de Melbourne et Département des maladies infectieuses, Hôpital Alfred et École clinique centrale, Université Monash, Melbourne, Victoria, Australie

Stephen J.Kent

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Correspondance à Florian Krammer ou Stephen J. Kent.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Réimpressions et autorisations

Ju, Y., Carreño, JM, Simon, V. et al. Impact des anticorps anti-PEG induits par les vaccins à ARNm SARS-CoV-2. Nat Rev Immunol 23, 135-136 (2023). https://doi.org/10.1038/s41577-022-00825-x

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Publié: 20 décembre 2022

Date d'émission : Mars 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41577-022-00825-x

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