Nouvelles

May 30, 2023

Aβ1

Psychiatrie moléculaire

Psychiatrie moléculaire (2023)Citer cet article

618 accès

10 Altmétrique

Détails des métriques

La maladie d'Alzheimer (MA), principale cause de démence chez les personnes âgées, est une double protéinopathie caractérisée par une pathologie amyloïde-β (Aβ) et tau. Malgré d'énormes efforts qui ont été déployés au cours des dernières décennies pour trouver des thérapies efficaces, des interventions pharmacologiques tardives tout au long de la maladie, des méthodologies cliniques inexactes dans le recrutement des patients et des biomarqueurs inadéquats pour évaluer l'efficacité des médicaments n'ont pas permis le développement d'un médicament efficace. stratégie thérapeutique. Les approches suivies jusqu'à présent pour développer des médicaments ou des anticorps se concentraient uniquement sur le ciblage de la protéine Aβ ou tau. Cet article explore la capacité thérapeutique potentielle d'un peptide synthétique d'isomère tout-D limité aux six premiers acides aminés de la séquence N-terminale de l'Aβ muté par A2V, Aβ1-6A2V(D), qui a été développé suite à l'observation de un cas clinique qui a servi de toile de fond à son développement. Nous avons d'abord effectué une caractérisation biochimique approfondie documentant la capacité de Aβ1-6A2V(D) à interférer avec l'agrégation et la stabilité de la protéine tau. Pour lutter contre les effets in vivo de l'Aβ1-6A2V(D) contre un déclin neurologique chez des souris à haut risque de MA génétiquement prédisposées ou acquises, nous avons testé ses effets sur des animaux transgéniques triples hébergeant PS1(M146 V), APP(SW) et MAPT(P301L ) transgènes et souris âgées de type sauvage exposées à une lésion cérébrale traumatique expérimentale (TBI), un facteur de risque reconnu de la MA. Nous avons constaté que le traitement Aβ1-6A2V(D) chez les souris TBI améliorait les résultats neurologiques et réduisait les marqueurs sanguins des dommages axonaux. En exploitant le modèle de C. elegans comme biocapteur de la toxicité des protéines amyloïdogènes, nous avons observé un sauvetage des défauts locomoteurs chez les nématodes exposés aux homogénats de cerveau de souris TBI traitées avec Aβ1-6A2V(D) par rapport aux témoins TBI. Par cette approche intégrée, nous démontrons que Aβ1-6A2V(D) non seulement empêche l'agrégation de tau mais favorise également sa dégradation par les protéases tissulaires, confirmant que ce peptide interfère avec la propension à l'agrégation et la protéotoxicité de Aβ et tau.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une double protéinopathie caractérisée par une pathologie amyloïde-β (Aβ) et tau et est la démence la plus fréquente chez les personnes âgées [1, 2]. Malgré d'énormes efforts qui ont été faits au cours des dernières décennies pour trouver une thérapie efficace, il existe encore peu d'armes disponibles pour lutter contre cette maladie. Récemment, le Lecanemab, un anticorps monoclonal humanisé qui se lie avec une haute affinité aux protofibrilles Aβ solubles, a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine pour le traitement des patients atteints de MA présentant une déficience cognitive légère ou une démence légère [3]. Depuis l'approbation de l'aducanumab [4], il s'agit du deuxième anticorps approuvé pour cette maladie. Les bénéfices associés à l'utilisation de cette classe de médicaments restent à établir. Ils sont très coûteux et nécessitent un suivi continu des patients, impliquant ainsi une dépense considérable de ressources pour le système de santé. De plus, la capacité de ces anticorps, en particulier l'aducanumab, à induire de petites hémorragies cérébrales et des anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde associées à un œdème cérébral et à des troubles neurologiques est encore très débattue [5]. Il est donc clair que la MA reste une maladie incurable [6]. Les raisons de l'échec constant de plus de 400 essais pharmacologiques sur la MA ne sont pas claires et certainement pas simples à élucider. Différents facteurs peuvent avoir contribué à leurs échecs, notamment des interventions thérapeutiques tardives au cours de la maladie, des méthodologies cliniques inexactes dans le recrutement des patients et des biomarqueurs inadéquats pour évaluer l'efficacité des médicaments [6, 7, 8, 9, 10, 11].

L'une des principales limites des approches utilisées jusqu'à présent dans le traitement de la MA est la conception de médicaments modificateurs putatifs pour cibler uniquement Aβ, sans cibler tau, qui est également activement impliqué dans l'apparition et la progression de la MA [1, 2]. Bien que l'on sache depuis longtemps que, dans l'état pathologique, les espèces tau peuvent voyager de cellule en cellule, propageant la pathologie neurodégénérative, ce n'est que récemment que cette protéine a été considérée comme une cible médicamenteuse [12, 13]. Au cours des 15 dernières années, diverses approches thérapeutiques ciblant les formes tau pathologiques, principalement les inhibiteurs de l'agrégation tau et les anticorps monoclonaux anti-tau, ont été développées et testées [10]. Certains se sont avérés efficaces lorsqu'ils ont été testés in vitro et in vivo dans des modèles animaux de MA [13]. Cependant, pour les composés ciblant Aβ, ils n'ont pas montré d'efficacité clinique. Cibler une seule protéine n'est pas une stratégie gagnante pour lutter contre une maladie complexe comme la MA. Développer une thérapie multicible capable d'agir à la fois contre Aβ et tau peut représenter une approche pharmacologique innovante.

Nous avons récemment proposé une nouvelle stratégie bio-inspirée de la MA issue de la découverte clinique que la présence de la substitution A2V dans le domaine N-terminal de Aβ lui-même joue un rôle protecteur dans l'amyloïdogenèse en affectant la vitesse de progression de l'assemblage des protéines et la cinétique d'agrégation. [14,15,16]. Sur ces bases, nous avons proposé la conception d'un peptide synthétique isomère tout-D limité aux six premiers acides aminés de la séquence N-terminale de l'Aβ muté A2V, Aβ1-6A2V(D) [17]. Ce court peptide interagit avec le type sauvage Aβ de pleine longueur, interférant avec la génération d'oligomères, la formation de fibrilles et l'accumulation d'amyloïde [18, 19]. Il interfère également avec la neurotoxicité dépendante de l'Aβ et le dysfonctionnement synaptique dans les modèles animaux et inverse la synaptopathie in vitro et in vivo induite par l'Aβ [16, 20,21,22]. De plus, des simulations de dynamique moléculaire réalisées par notre groupe et d'autres scientifiques indépendants ont montré que l'activité anti-amyloïdogène du peptide Aβ1-6A2V(D) est liée à sa flexibilité structurelle, qui facilite l'interaction hétérotypique avec Aβ, entravant son assemblage [15 , 23, 24].

Nous avons émis l'hypothèse que l'action protectrice naturelle contre AD exercée par la substitution A2V ne se limite pas seulement à l'interaction avec Aβ mais pourrait également impliquer des effets sur tau. En conséquence, l'efficacité in vivo contre la MA du peptide Aβ1-6A2V(D) bio-inspiré pourrait être due à des effets non Aβ supplémentaires associés au ciblage tau.

Pour tester notre hypothèse de travail, dans cette étude, nous avons d'abord évalué la capacité de l'hexapeptide sur l'agrégation et la stabilité de la protéine tau recombinante. Pour étudier l'effet de Aβ1-6A2V(D) sur la toxicité de tau, nous avons utilisé Caenorhabditis elegans comme biocapteur [25,26,27]. Ce nématode est capable de détecter spécifiquement les assemblages tau toxiques, en particulier les assemblages oligomères, même lorsqu'ils sont administrés de manière exogène, entraînant une atteinte neuromusculaire. En administrant des homogénats de cerveaux de souris transgéniques P301L, un modèle animal de tauopathie bien caractérisé, à C. elegans, nous avons démontré un défaut neuronal à celui observé avec la protéine tau recombinante oligomérique [27]. Cette approche bien validée fournit un outil utile pour le dépistage des agents pharmacologiques potentiels [27]. Pour tester la pertinence du traitement Aβ1-6A2V(D) pour la MA et d'autres démences impliquant la pathologie tau, nous avons utilisé notre modèle préclinique établi de lésion cérébrale traumatique (TBI) [28, 29]. Chez l'homme, le TBI précipite la pathologie tau avec un profil isoforme et un état de phosphorylation similaire à la MA [30]. Nous avons précédemment montré que, comme dans la MA et d'autres tauopathies, des formes anormales de tau aux propriétés de type prion sont générées dans le TBI et contribuent à la neurodégénérescence tardive et au déclin cognitif [28]. Nous avons également montré que l'exposition de vers à des homogénats cérébraux de souris TBI induisait un dysfonctionnement locomoteur progressif avec des lésions neuromusculaires et une altération de la neurotransmission postsynaptique [26]. Fait important, l'administration d'anticorps anti-tau a sauvé les déficits moteurs [26]. Cela indique le rôle causal de la tau mal repliée / agrégée générée par TBI dans la toxicité et soutient le nématode et nos modèles de souris TBI pour l'évaluation de l'Aβ1-6A2V (D) en tant que nouvel agent thérapeutique dans les formes acquises de la maladie d'Alzheimer.

Le risque accru de nombreuses maladies neurodégénératives, y compris la maladie d'Alzheimer, est reconnu depuis longtemps après une exposition au TBI, avec environ 5 à 10 % de démence dans la communauté considérée comme associée au TBI [31,32,33]. En tant que tel, le TBI est un facteur de risque majeur pour les maladies neurodégénératives. Il est important de noter que la neurodégénérescence consécutive à un TBI présente une opportunité unique d'étudier l'évolution temporelle et les moteurs de la pathologie de la démence à partir d'un moment précis. Nous pensons que notre approche fournira des informations sur les propriétés thérapeutiques de Aβ1-6A2V(D) non seulement pour la MA mais aussi pour d'autres tauopathies telles que la neurodégénérescence induite par le TBI et la démence associée.

Aβ1-6A2V(D) (DVEFRH), TAT48-56(D) (GRKKRRQRRR) et Aβ1-6A2V(D)-TAT (DVEFRH-GGGG-GRKKRRQRRR) ont été synthétisés par synthèse peptidique en phase solide sur un synthétiseur automatisé Alstra ( Biotage, Uppsala, Suède) à l'échelle de 0,1 mM avec la résine NOVASYN-TGA (Novabiochem, Darmstadt, Allemagne) en utilisant des acides aminés D protégés par Fmoc (Sigma Aldrich, Laufelfingen, CH) [16]. Les acides aminés ont été activés par une réaction avec le tétrafluoroborate de O-(benzotriazole-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium et la N,N-diisopropyléthylamine. Une étape de coiffage avec de l'anhydride acétique a été incluse après le dernier cycle de couplage de chaque acide aminé. Le peptide a été clivé de la résine avec de l'acide trifluoroacétique/thioanisole/eau/phénol/éthanedithiol (82,5 : 5 : 5 : 5 : 2,5 vol/vol), précipité et lavé avec de l'éther diéthylique. Les peptides ont été purifiés par chromatographie liquide haute performance en phase inverse sur une colonne C18 semi-préparative (Waters Corporation, Milford, MA), et leur identité a été confirmée avec un spectromètre MALDI-TOF (Applied Biosystems, Concord, Ontario, Canada) . Les échantillons ont ensuite été lyophilisés et conservés à -20 °C jusqu'à utilisation. La pureté du peptide était supérieure à 95 %.

Des souris mâles JNPL3 exprimant le tau humain 0N4R avec la mutation P301L (P301L) ont été obtenues auprès de Taconic Biosciences (New York, États-Unis) (Tau Model 2508). Les témoins étaient des souris mâles non transgéniques (non-tg) avec le même fond génétique mixte C57BL/6, DBA/2, SW que les souris P301L. Des souris triples transgéniques hébergeant les transgènes humains PS1 (M146 V), APP (SW) et MAPT (P301L), appelées 3xTg-AD, ont été gracieusement fournies par le Dr Oddo [34]. Des souris mâles et femelles C57BL/6 J, appelées type sauvage (WT), ont été achetées chez Envigo (Italie).

Les souris ont été logées dans une animalerie spécifique exempte d'agents pathogènes à une température constante de 21 ± 1 ° C, une humidité de 60 ± 5%, avec un cycle lumière / obscurité de 12 h et un accès ad libitum à la nourriture et à l'eau.

Les procédures impliquant des animaux et leurs soins ont été menées conformément aux directives institutionnelles de l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS conformément à la réglementation nationale (D.lgs 26/2014 ; Autorisation n. 19/2008-A délivrée le 6 mars 2008, par Ministère de la Santé); Règlements et politiques institutionnels de Mario Negri accordant une autorisation interne aux personnes effectuant des expérimentations animales (certificat de système de gestion de la qualité – UNI EN ISO 9001:2015 – Reg. N° 6121) ; le Guide des NIH pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire (édition 2011) et les directives et lignes directrices de l'UE (Directive du Conseil CEE 2010/63/UE). Les animaleries répondent aux normes internationales et sont régulièrement contrôlées par un vétérinaire certifié qui est responsable de la surveillance sanitaire, de la surveillance du bien-être animal, des protocoles expérimentaux et de la révision des procédures.

Toutes les expérimentations animales ont été conçues selon les directives ARRIVE [35], avec un engagement de raffinement, de réduction et de remplacement, en minimisant le nombre de souris, tout en utilisant des biostatistiques pour optimiser le nombre de souris comme dans nos travaux précédents utilisant le modèle de souris TBI [28, 36, 37]. Ainsi, pour la validité statistique, nous avons utilisé 8 à 10 souris pour les tests comportementaux et 6 à 10 souris pour les biomarqueurs et l'analyse biochimique.

En bref, l'impact cortical contrôlé a été induit sur le cortex pariétotemporal gauche de souris 3xTg-AD âgées de 2 mois ou de souris WT âgées (24 mois). Les souris ont été anesthésiées par inhalation d'isoflurane (induction 3 % ; entretien 1,5 %) dans un mélange N2O/O2 (70 %/30 %) et placées dans un cadre stéréotaxique. Les souris ont ensuite été soumises à une craniectomie, suivie de l'induction d'une lésion cérébrale par impact cortical contrôlé, comme décrit précédemment [36]. En bref, la blessure a été induite à l'aide d'un impacteur rigide de 3 mm entraîné par un dispositif d'impact à commande électromagnétique (Impact OneTM ; Leica, Buffalo Grove, IL, États-Unis) monté de manière rigide à un angle de 20 ° par rapport au plan vertical et appliqué sur la partie exposée. dure-mère, entre bregma et lambda, sur le cortex pariétotemporal gauche (antéro-postériorité : −2,5 mm, latéralité : −2,5 mm), à une vitesse d'impact de 5 m/s et une profondeur de déformation de 2 mm, entraînant un niveau sévère de blessure [38]. La craniotomie a ensuite été recouverte d'une cranioplastie et le cuir chevelu a été suturé. Des souris appariées selon l'âge ont reçu une anesthésie et une chirurgie identiques sans lésion cérébrale. Les souris naïves (à l'âge de 2 mois) n'ont été soumises à aucune procédure expérimentale.

L'Aβ1-6A2V(D) a été administré à des souris 3xTg-AD et WT TBI âgées de 24 mois par administration intranasale répétée comme décrit dans [39]. En bref, les souris ont été acclimatées pendant 2 semaines avant la chirurgie et le traitement. Aβ1-6A2V(D) a été administré à des souris à raison de 50 mg/kg de poids corporel (pc) (environ 5 µL/narine/souris, 10 µL au total/chaque séance de traitement/souris) à partir de 10 minutes post-TBI et toutes les 48 heures jusqu'à 6 jours après la blessure, à l'aide d'une pipette de 20 µL et d'un embout de pipette de chargement de gel. À chaque séance de traitement, les souris ont été maintenues en place pendant 30 secondes après la première administration de 5 µL, puis laissées libres de se déplacer dans une cage pendant 30 secondes avant d'administrer le traitement/véhicule restant [39]. Le poids a été évalué avant chaque administration intranasale. Les fonctions neurologiques ont été surveillées longitudinalement et les niveaux plasmatiques de lumière de neurofilament (NfL) ont été évalués au sacrifice, comme indiqué dans les informations supplémentaires (sections « Test comportemental » et « Lumière de neurofilament plasmatique »). Sept jours après la chirurgie, les souris ont été sacrifiées, le cerveau a été prélevé et les zones corticales homolatérales ont été disséquées, immédiatement congelées sur de la neige carbonique et stockées à -80 ° C jusqu'à leur utilisation pour des études biochimiques et sur C. elegans . À 4 h, 24 h, 48 h et 72 h après la chirurgie, un sous-ensemble de souris (n = 3) a été sacrifié, et leurs cerveaux ont été prélevés, congelés immédiatement dans de l'azote liquide et stockés à -80 ° C jusqu'à ce que la matrice- analyse d'imagerie par désorption/ionisation laser assistée (MALDI). Les investigateurs n'ont pas été informés de l'attribution du traitement lors de l'évaluation des résultats.

Les nématodes Bristol N2 ont été obtenus auprès du Caenorhabditis elegans Genetic Center (CGC, Université du Minnesota, Minneapolis, MN, États-Unis) et propagés à 20 ° C sur un milieu de croissance de nématodes solide (NGM) ensemencé avec E. coli OP50 (CGC) pour la nourriture. Nous avons utilisé la technique de blanchiment pour préparer des animaux synchronisés selon l'âge [40]. C. elegans au premier stade larvaire a ensuite été transféré dans des plaques NGM fraîches et cultivé à 20 ° C. Au stade larvaire L3-L4, les nématodes ont été collectés avec du tampon M9, centrifugés et lavés deux fois avec du PBS 10 mM (pH 7,4) pour éliminer les bactéries. Les vers ont été incubés pendant 2 h à température ambiante sous agitation orbitale, en l'absence d'E. coli, avec des homogénats de cerveau de souris Non-tg et P301L (30 µg de protéine/100 vers/100 µL de PBS 10 mM, pH 7,4) dans le présence ou absence de 50 µM Aβ1-6A2V(D), 50 µM TAT ou 0,1–200 µM Aβ1-6A2V-TAT(D). Les vers témoins ont été traités avec du PBS 10 mM, pH 7,4 (véhicule), 50 µM Aβ1-6A2V (D), 50 µM Aβ1-6A2V-TAT(D) ou 50 µM TAT (100 vers/100 µL). Des homogénats de tissus péricontusionnels de jeunes souris WT TBI 12 mois après la blessure ou des souris fictives du même âge ont été administrés à des vers (30 µg de protéines/100 vers/100 µL) en l'absence ou en présence de 50 µM Aβ1-6A2V-TAT(D) . Homogénats de tissus péricontusionnels de souris 3xTg-AD TBI, ainsi que de tissus péricontusionnels de TBI WT âgés, préalablement traités ou non avec 50 mg/kg pc Aβ1-6A2V(D) intranasal, et sacrifiés 7 jours post-lésion (temps auquel les deux 3xTg-AD et des souris TBI âgées ont montré des troubles cognitifs), ont été administrés à des vers (30 µg de protéines/100 vers/100 µL de PBS 10 mM, pH 7,4). Des homogénats de souris naïves ou fictives ont été administrés à des vers comme témoins pour les souris 3xTg-AD et WT TBI âgées, respectivement ((30 µg de protéines/100 vers/100 µL de PBS 10 mM, pH 7,4). Comme contrôle négatif supplémentaire, 10 mM Du PBS, pH 7,4 (100 vers/100 µL) a été administré aux nématodes. Les vers ont ensuite été étalés sur des plaques NGM ensemencées avec OP50 E. coli, cultivées à 20 °C et transférées chaque jour dans de nouvelles plaques NGM ensemencées avec E. coli pour L'activité locomotrice des nématodes a été notée 7 jours après le traitement dans des conditions aveugles et exprimée comme le corps se plie/min [26].

Des expériences sur C. elegans ont été réalisées en utilisant 100 vers par groupe et ont été répétées au moins trois fois selon les méthodes décrites sur http://www.wormbook.org. Aucune randomisation n'était nécessaire pour les expériences sur C. elegans. Pour les études d'efficacité, les souris ont été réparties dans les différents groupes expérimentaux à l'aide de listes de randomisation (www.randomizer.org). Toutes les évaluations ont été faites en aveugle au groupe de traitement et à l'identité de l'échantillon. Les données ont été analysées à l'aide du logiciel GraphPad Prism 9.0 (CA, USA) par le test t de Student, une ou deux voies ANOVA et le test post hoc de Bonferroni ou Tukey. Les valeurs IC50 ont été déterminées en utilisant le même logiciel. Une valeur p < 0,05 était considérée comme significative. Les données ont été analysées par ANOVA bidirectionnelle pour les mesures répétées dans le cas des évaluations longitudinales (test SNAP), suivie d'un test post hoc Sidak.

Pour explorer le potentiel multicible du peptide Aβ1-6A2V(D), nous avons mené une série d'études visant à évaluer sa capacité à contrer l'agrégation et la toxicité de tau. Nous avons utilisé la protéine tau recombinante produite dans E. coli, dépourvue des modifications post-traductionnelles typiquement présentes dans la protéine tau humaine. La cinétique de l'agrégation de tau a été surveillée à l'aide du test de fluorescence à la thioflavine-T (ThT) et en utilisant l'héparine comme co-aggrégant [41, 42]. Dix µM de tau recombinant sous forme mutée P301L (Tau P301L) ont été incubés à 37 ° C avec différents rapports molaires tau-peptide (1: 4, 1: 8 et 1: 16), en présence d'héparine. Le peptide a considérablement réduit la propension à l'agrégation de Tau P301L à partir d'un rapport molaire de 1: 8 tau: Aβ1-6A2V (D), et une inhibition presque complète de l'agrégation a été observée à un rapport molaire de 1: 16, tel que déterminé par l'analyse ThT ( figure 1A). Le rapport molaire de 1: 8 tau à peptide a ensuite été sélectionné comme optimal pour des études supplémentaires. L'analyse ThT a indiqué que 16 µM Aβ1-6A2V (D) réduisaient de manière significative la propension à l'agrégation non seulement de 2 µM Tau P301L mais également de Tau de type sauvage (WT) (Fig. 1B, C). Pour confirmer ces résultats, les deux isoformes de tau recombinantes ont été soumises à une analyse par microscopie à force atomique avant (T0) et 24 h (T24) après incubation avec le peptide dans les mêmes conditions expérimentales décrites ci-dessus (Fig. 1D, E). Ces données confirment que le peptide inhibe l'agrégation de tau, également sous sa forme mutée P301L, qui est connue pour être plus sujette au mauvais repliement.

A La propension à l'agrégation de 10 µM de tau de P301L a été évaluée par dosage fluorométrique ThT dans du tampon phosphate (PB) 10 mM, pH 7,4, contenant de l'héparine (rapport tau/héparine de 4:1 (p/p)) et du dithiothréitol 5 mM ( TNT). La fluorescence ThT a été mesurée pendant l'incubation à 37 ° C en l'absence (Tau P301L) et en présence de Aβ1-6A2V (D) à un rapport molaire tau à peptide de 1: 8 ou 1: 16. Chaque valeur représente la moyenne ± SE de trois expériences différentes (N = 3) et est exprimée en unités arbitraires (au). La propension à l'agrégation de 2 µM (B) Tau P301L et (C) Tau WT a été évaluée par dosage ThT en mesurant l'intensité de fluorescence pendant l'incubation à 37 °C en présence de 16 µM Aβ1-6A2V(D) ou du même volume de PB, pH 7,4 (véhicule). Chaque valeur représente la moyenne ± SE de 3 expériences différentes (N = 4) et est exprimée en unités arbitraires (au). D, E Des images représentatives de microscopie à force atomique ont été obtenues sur des échantillons de tau immédiatement avant le début de l'incubation (T0) et 24 h plus tard (T24) l'incubation avec le peptide dans les mêmes conditions expérimentales décrites en B et C. Les images ont été obtenues en tapotant mode et sont affichés sous forme de données d'amplitude. Barre d'échelle = 1 µm, échelle de couleurs : 0–150 mV.

Pour étudier la capacité du peptide à contrecarrer la toxicité de tau in vivo, nous avons profité de l'utilisation de C. elegans comme biocapteur capable de reconnaître spécifiquement les formes toxiques de tau. Des homogénats de cerveau de souris transgéniques P301L ont été utilisés comme source de tau toxique mal repliée [26] et ont été administrés aux vers seuls ou en présence d'une concentration croissante de Aβ1-6A2V(D) ou Aβ1-6A2V-TAT(D). Ce dernier peptide a été utilisé puisque nous avions précédemment démontré que seule la présence de la séquence TAT, Aβ1-6A2V(D) peut traverser la membrane du ver, permettant ses effets protecteurs contre la toxicité Aβ [18]. Comme le montre la figure 2A – C, Aβ1-6A2V-TAT (D), mais pas Aβ1-6A2V (D), a protégé les vers de la toxicité causée par les homogénats de cerveau P301L. L'effet était dose-dépendant, avec une valeur IC50 de 25,60 µM. Les peptides seuls, à une concentration de 50 µM, n'ont provoqué aucun effet toxique chez C. elegans (Fig. 2C). Nous avons également testé la capacité de Aβ1-6A2V-TAT(D) à contrecarrer la toxicité d'une forme anormale de tau générée chez des souris WT 12 mois après TBI. Comme indiqué précédemment, les homogénats de cerveau de souris WT TBI, différents de ceux de sham, ont provoqué un effet toxique chez C. elegans, qui a été complètement annulé par 50 µM Aβ1-6A2V-TAT (D) (Fig. 2D).

A Des cerveaux de souris P301L ont été homogénéisés dans du PBS 10 mM, pH 7, 4, et administrés aux vers seuls ou en présence de Aβ1-6A2V-TAT (D). Les vers B ont été administrés avec un homogénat de cerveau (30 µg de protéines/100 vers/100 µL) en l'absence ou en présence de Aβ1-6A2V-TAT(D) (0-200 µM). Les vers témoins ont été traités avec du PBS 10 mM, pH 7,4 (100 vers/100 µL) (ligne pointillée). L'activité locomotrice des nématodes a été évaluée 7 jours après le traitement. Les données sont la moyenne ± SEM de trois expériences indépendantes (N = 30). C Des homogénats de cerveau de souris non transgéniques (non-tg) et P301L ont été administrés à des vers (30 µg de protéine/100 vers/100 µL). L'homogénat de cerveau de P301L a également été administré en présence de 50 µM Aß1-6A2V(D), 50 µM Aß1-6A2V-TAT(D) ou 50 µM de peptide TAT seul. Les vers témoins ont été traités avec du PBS 10 mM, pH 7,4 (véhicule), 50 µM Aβ1-6A2V (D), 50 µM Aβ1-6A2V-TAT(D) ou 50 µM TAT seul (100 vers/100 µL). L'activité locomotrice des nématodes a été évaluée 7 jours après le traitement. °°°°p < 0,0001 et ****p < 0,0001 vs Véhicule, ANOVA unidirectionnelle et test post hoc de Bonferroni. Interaction P301L/ Aβ1-6A2V-TAT(D) = 0,001, ANOVA bidirectionnelle et test post hoc de Bonferroni. D Les tissus péricontusionnels des souris WT Sham et TBI 12 mois après la blessure (TBI) ont été homogénéisés dans du PBS 10 mM, pH 7,4, et administrés aux vers (30 µg de protéines/100 vers/100 µL) en l'absence ou en présence de 50 µM Aβ1-6A2V-TAT(D). Les vers témoins ont été traités avec du PBS 10 mM, pH 7,4 (100 vers/100 µL) (véhicule). L'activité locomotrice des nématodes a été évaluée 7 jours après le traitement. Les données sont la moyenne ± SEM de trois expériences indépendantes (N = 30). ****p < 0,0001 vs Véhicule- Aβ1-6A2V-TAT(D), §§§§p < 0,0001 vs Sham- Aβ1-6A2V-TAT(D), °p < 0,05, ANOVA unidirectionnelle et post de Bonferroni essai ponctuel. Interaction TBI/ Aβ1-6A2V-TAT(D) = 0,05, ANOVA bidirectionnelle et test post hoc de Bonferroni. Les lysats E – G ont été préparés à partir des homogénats de cerveau de souris P301L. E, F Le lysat de cerveau P301L (30 µg de protéines/100 µL) a été incubé pendant 2 h à 25 °C avec 50 µM Aβ1-6A2V-TAT(D) (P301L + Aβ1-6A2V-TAT(D)) ou 10 mM PBS , pH 7,4 (P301L). E Western blot représentatif montrant le niveau total de quantification de tau et de tau exprimé en volume moyen de la bande d'immunoréactivité / actine de la bande DAKO. Les données sont moyennes ± SD (N = 3). *p < 0,05, test t de Student. F Western blot représentatif montrant le test d'insolubilité du détergent des fractions solubles (S) et insolubles (I) sondées avec un anticorps anti-tau DAKO ou un anticorps anti-actine. G Effet de Aβ1-6A2V-TAT(D) sur la protéolyse. Les homogénats de cerveau P301L (30 µg de protéines/100 µL) ont été incubés pendant 30 min à 37 °C avec 50 µM Aβ1-6A2V-TAT(D) ou le volume équivalent de 10 mM PBS, pH 7,4, en présence ou en l'absence de 2,5 µg/mL de protéinase K (PK). La réaction a ensuite été stoppée et les échantillons ont été analysés par western blot. Western blot représentatif montrant la protéolyse de tau sondé avec un anticorps anti-tau DAKO ou un anticorps anti-actine.

Une analyse biochimique a ensuite été réalisée pour élucider les mécanismes sous-jacents à cet effet protecteur. L'incubation de l'homogénat de cerveau P301L avec Aβ1-6A2V-TAT (D) ou Aβ1-6A2V (D), mais pas TAT ​​seul, a considérablement réduit le niveau de protéine tau (Fig. 2E et Supplémentaire Fig. 1) sans affecter la fraction de tau insoluble (Fig. 2F et Fig. 2 supplémentaire). Notamment, le peptide a augmenté la sensibilité de tau à la dégradation par les protéases, et cela était particulièrement évident en présence de protéinase K (Fig. 2G et Fig. 3 supplémentaire).

Le TBI accélère le dépôt de tau chez les souris sujettes à la MA, en particulier chez les souris 3xTg-AD. Nous avons donc choisi d'évaluer l'effet protecteur de Aβ1-6A2V(D) dans cette souche en utilisant de jeunes souris TBI et en appliquant un schéma de traitement qui a déjà prouvé son efficacité dans un modèle murin de MA [16]. Nous avons réalisé une étude d'imagerie MALDI-TOF pour évaluer si, comme observé chez les souris APPSwe/PS1dE9 [16], le peptide était efficacement distribué dans le cerveau des souris TBI après administration intranasale. Les animaux qui ont reçu le véhicule (4 h post-TBI) ont été utilisés comme témoins. Comme le montre la figure 3, 4 h et 24 h après la blessure, le peptide était présent dans le cortex cérébral, l'hippocampe, le putamen caudé et le cervelet. Notamment, des niveaux élevés d'Aβ1-6A2V (D) ont été détectés dans les hémisphères ipsi et contra-latéral qui ont persisté, bien qu'à de faibles niveaux, jusqu'à 48 h et n'étaient pas détectables 72 h après l'administration (Fig. 3 et Fig. 4-5). Sur la base de ces observations et des données déjà publiées [16], nous avons sélectionné un schéma de traitement consistant en des administrations intranasales de Aβ1-6A2V(D) à des souris toutes les 48 h. Ainsi, des souris 3xTg-AD ont été exposées à TBI et traitées avec 50 mg/kg pc Aβ1-6A2V(D) ou une solution saline commençant 10 min après la blessure, puis toutes les 48 h jusqu'à 7 jours après TBI (Fig. 4A). Le TBI a induit un net déficit de mémoire spatiale dans le labyrinthe en Y à 7 jours après la blessure, et l'administration d'Aβ1-6A2V(D) a significativement atténué l'altération de la mémoire, comme le montre l'augmentation du temps passé dans le nouveau bras du labyrinthe (Fig. 4B).

A Des souris ont été soumises à un TBI, réparties au hasard en deux groupes et traitées par voie intranasale 10 min après la blessure avec une dose unique d'Aβ1-6A2V(D) (50 mg/kg pc) ou une solution saline (véhicule). Des analyses d'imagerie MALDI ont été effectuées 4 h, 24 h, 48 h et 72 h après l'administration. B Images représentatives de la biodistribution Aβ1-6A2V(D) évaluées par MALDI-TOF et représentées sous forme de carte thermique (rouge > concentration Aβ1-6A2V(D) > violet foncé).

Une représentation schématique de la conception expérimentale, du paradigme de traitement Aβ1-6A2V(D) et des tests cognitifs. Des souris 3xTg-AD TBI ont reçu par voie intranasale Aβ1-6A2V(D) (50 mg/kg pc) ou une solution saline (véhicule) 10 min après la blessure, puis toutes les 48 h par la suite. (B) La fonction cognitive des souris TBI traitées avec Aβ1-6A2V(D) ou un véhicule a été évaluée à 7 jours par le test du labyrinthe en Y à deux essais. Les données sont moyennes ± SEM *p < 0,5 (n = 7), test t de Student apparié. C Les vers ont été administrés avec un homogénat de cerveau de souris naïves ou 3xTg-AD TBI traitées avec Aβ1-6A2V(D) (TBI Aβ1-6A2V(D)) ou un véhicule (véhicule TBI) (30 µg de protéines/100 vers/100 µL). D L'activité locomotrice des nématodes a été évaluée 7 jours après le traitement. Les données sont la moyenne ± SEM de trois expériences indépendantes (n = 20). ****p < 0,0001, ANOVA unidirectionnelle et test post hoc de Bonferroni. E Transferts Western représentatifs de Aβ dans des lysats cérébraux de souris TBI 3xTg-AD traitées avec un véhicule (véhicule TBI) ou Aβ1-6A2V(D) (TBI Aβ1-6A2V(D)). Des quantités égales de protéines ont été chargées dans chaque voie de gel et immunoblottées avec des anticorps anti-Aß (6E10) ou anti-actine. La quantification de F Aß a été exprimée comme le volume moyen de la bande d'immunoréactivité/actine de la bande 6E10. Les données sont moyennes ± SD (n = 3). **p < 0,01, ANOVA unidirectionnelle et test post hoc de Bonferroni.

Nous avons précédemment découvert que la protéine tau anormale qui s'accumule chez les souris TBI est responsable de l'altération de la fonction locomotrice chez C. elegans [26]. Nous avons maintenant demandé si le traitement Aβ1-6A2V(D) chez les souris TBI 3xTg-AD était capable de réduire la charge tau et Aβ atténuant ainsi la toxicité de l'homogénat. Les vers ont été incubés avec des homogénats de cerveau de souris naïves et des souris traitées avec un véhicule TBI ou Aβ1-6A2V(D). La fréquence de courbure du corps a été notée après 7 jours. Comparé aux homogénats naïfs, le véhicule TBI était toxique pour C. elegans (p <0, 001, Fig. 4D) et le traitement Aβ1-6A2V (D) a complètement aboli cette toxicité (p <0, 001 par rapport au véhicule TBI). Cet effet protecteur n'était pas associé à des changements dans les niveaux de tau humain, de P-tau ainsi que du rapport P-tau / tau dans les homogénats de cerveau, peut-être expliqués par les niveaux intrinsèquement élevés d'expression de tau P301L dans cette souche transgénique (Fig. 6 supplémentaire) . Notamment, les niveaux d'Aβ ont été significativement réduits dans le cerveau des souris TBI 3xTg-AD recevant Aβ1-6A2V (D) (Fig. 4E, F), confirmant la réduction de la charge amyloïde dans ce groupe expérimental. Ce résultat peut s'expliquer en partie par la capacité du peptide à inhiber de manière dose-dépendante l'activité de BACE in vitro, avec une valeur IC50 de 126 nM (Fig. 7A supplémentaire). Cependant, l'absence de différences d'activité BACE entre les homogénats cérébraux de souris 3xTg-AD TBI traitées ou non avec le peptide (Fig. 7B supplémentaire) suggère que le schéma de traitement appliqué peut induire des changements à court terme in vivo qui n'étaient plus observable 24h après administration. Il ne peut être exclu que d'autres mécanismes conduisant à la réduction de la quantité d'Aβ, comme un effet du peptide sur sa clairance, puissent contribuer à la réduction de la charge amyloïde.

Semblables aux humains, les souris WT vieillissantes normales montrent une augmentation du dépôt de tau dans le cerveau [43,44,45]. De plus, les femelles, par rapport aux rongeurs mâles, présentent une pathologie tau accrue dans le réseau pariétal-hippocampique, ce qui est positivement corrélé au dysfonctionnement neurologique [43, 44]. Étant donné que chez les personnes âgées, les femmes présentent une incidence plus élevée de TBI due aux chutes par rapport aux hommes [46], l'étude des effets de l'Aβ1-6A2V(D) chez les souris WT d'âge féminin peut être d'une grande pertinence clinique. De plus, contrairement aux humains, les souris WT vieillissantes normales ne développent pas de plaques Aβ, probablement en raison de différences dans la séquence Aβ entre les rongeurs et les humains [47, 48]. Ainsi, des expériences sur des souris WT TBI femelles âgées nous permettent de tester si la protection Aβ1-6A2V(D) est maintenue en l'absence de pathologie Aβ (Fig. 5A). Les souris traitées par TBI Aβ1-6A2V (D) ont montré une amélioration significative des déficiences sensorimotrices par rapport au véhicule TBI jusqu'à 7 jours après la blessure (p <0, 05, Fig. 5B). Au jour 7, le poids corporel avait diminué chez les souris traitées avec le véhicule TBI, mais pas chez les souris traitées avec TBI Aβ1-6A2V (D), par rapport aux souris fictives (Fig. 5C). De même, l'activité locomotrice a également été réduite chez les souris porteuses de TBI (p <0, 05, vs simulacre), alors qu'aucune différence avec le simulacre n'a été détectée chez les souris traitées par TBI Aβ1-6A2V (D) (Fig. 8 supplémentaire). Les souris TBI ont montré un net déficit de mémoire 7 jours après la blessure dans le labyrinthe en Y. Le traitement Aβ1-6A2V(D) a amélioré la fonction de mémoire à des niveaux comparables à ceux des souris fictives (TBI Aβ1-6A2V(D) : p < 0,05, simulacre : p < 0,05 nouveau bras vs familier, Fig. 5D). De plus, le traitement Aβ1-6A2V(D) a significativement réduit les taux plasmatiques de NfL (p < 0,01 vs TBI), indiquant la capacité du peptide à protéger contre les dommages axonaux causés par TBI [49]. Le tracé radar de la Fig. 5F montre l'effet global de Aβ1-6A2V(D) sur les paramètres de résultat exprimés en scores z. L'analyse biochimique effectuée sur les homogénats de cerveau de ces souris a indiqué que le traitement Aβ1-6A2V(D) réduisait significativement les niveaux de P-tau et le rapport P-tau/tau (Fig. 6A, C, D), mais pas les niveaux de tau total (Fig. 6B). L'administration d'homogénats de cerveau du véhicule TBI à C. elegans a significativement réduit l'activité locomotrice des vers après 7 jours. Cet effet toxique n'a pas été observé chez les vers ayant reçu des homogénats de souris traitées avec Aβ1-6A2V(D) (p < 0,001, Fig. 6E, F).

Un schéma de la conception expérimentale, du paradigme de traitement Aβ1-6A2V(D) et des tests cognitifs. Des souris TBI WT âgées (24 mois) ont reçu par voie intranasale 50 mg/kg pc Aβ1-6A2V(D) (TBI Aβ1-6A2V(D)) ou une solution saline (véhicule TBI) 10 min après la blessure, puis toutes les 48 h après. B La fonction sensorimotrice a été évaluée chez des souris traitées avec le véhicule TBI et TBI Aβ1-6A2V(D) (n = 8–10) par des tests SNAP 2 et 7 jours après la blessure. Les données sont moyennes ± SEM et RM-ANOVA bidirectionnelle. Les effets de groupe significatifs du temps, du traitement et de l'interaction sont indiqués dans l'encadré. C Le poids corporel a été évalué 7 jours après la blessure et exprimé en pourcentage par rapport à la pré-chirurgie. Les données sont moyennes ± SEM (n = 8–10), **p < 0,01, ANOVA unidirectionnelle et test post hoc de Tukey. D La fonction cognitive a été évaluée par le test du labyrinthe en Y à deux essais 7 jours après le TBI. Les données sont moyennes ± SEM, *p ≤ 0,5, ***p < 0,01, test t de Student apparié. E Les taux plasmatiques de NfL ont été quantifiés 7 jours après le TBI. Les lignes pointillées représentent la moyenne ± SEM de l'imposture. Les données sont moyennes ± SEM (N = 8–10), *p < 0,5, test t de Student non apparié. F Diagramme radar résumant les effets du traitement TBI et Aβ1-6A2V(D) sur plusieurs paramètres, notamment les fonctions sensorimotrices et cognitives, le poids et les niveaux de NfL en tant que marqueur de substitution de la lésion axonale, exprimé en score z. Les résultats sont représentés par la valeur moyenne.

Un Western blot représentatif de tau total et phosphorylé (P) et le rapport P-tau/tau dans les lysats du cortex ipsilatéral de souris âgées WT sham et TBI traitées avec une solution saline (véhicule TBI) ou 50 mg/kg pc Aβ1-6A2V (D) (TBI Aβ1-6A2V(D)). Des quantités égales de protéines ont été chargées dans chaque voie de gel et immunotransférées avec des anticorps anti-tau total (DAKO), anti-P-tau (198-199-202-205) ou anti-actine. B, C Quantification de la tau totale et de la P-tau évaluées dans les lysats cérébraux. Les données sont normalisées sur les niveaux d'actine et sont la moyenne ± SD (N = 6 pour tau et N = 10 pour P.tau). **p < 0,01, ANOVA unidirectionnelle et test post hoc de Bonferroni. D P-tau/tau a été calculé comme le rapport du signal d'immunoréactivité de P-tau/actine à tau total/actine. Les données sont moyennes ± SD (N = 7) *p < 0,5, ANOVA unidirectionnelle et test post hoc de Bonferroni. E Les vers ont été administrés avec un homogénat de cerveau de simulacre, de véhicule TBI ou de TBI Aβ1-6A2V(D) (30 µg de protéines/100 vers/100 µL). F L'activité locomotrice des nématodes a été évaluée 7 jours après le traitement. Les données sont la moyenne ± SEM de trois expériences indépendantes (N = 80). ****p < 0,0001, ANOVA unidirectionnelle et test post hoc de Bonferroni.

Cette étude découle de la nécessité de comprendre plus en profondeur le mécanisme d'action protecteur de Aβ1-6A2V(D) contre la pathologie AD qui a déjà été démontré dans des modèles in vitro et in vivo [16, 22]. Avec l'idée que tau, qui représente l'autre acteur clé pertinent dans l'apparition et la progression de la MA, autre que Aβ, pourrait être une cible médicamenteuse de l'activité peptidique, nous avons évalué les effets protecteurs potentiels de Aβ1-6A2V(D) contre la toxicité du protéine tau.

Le TBI est un facteur de risque environnemental important pour les maladies neurodégénératives telles que la MA [50, 51, 52, 53, 54]. Les tissus cérébraux post-mortem de patients ayant des antécédents de TCC présentent de multiples protéinopathies et sont fréquents dans les maladies neurodégénératives liées à l'âge [55]. La question de savoir si l'interférence avec les protéines qui s'accumulent après le TBI, y compris tau et Aβ, peut conférer une protection contre le développement de la démence plus tard dans la vie et atténuer le dysfonctionnement cognitif doit encore être pleinement étudiée.

Dans cette étude, nous avons d'abord montré le potentiel multicible de Aβ1-6A2V(D) en confirmant que le peptide inhibait l'agrégation in vitro de tau même sous sa forme mutée P301L, connue pour être plus sujette au mauvais repliement. Ensuite, en utilisant C. elegans comme biocapteur, nous avons étudié l'effet de Aβ1-6A2V(D) sur la protéotoxicité des isoformes de tau [26, 27]. Cette approche a produit des synergies remarquables, nous permettant d'avoir un aperçu plus approfondi de l'activité de l'Aβ1-6A2V(D). En particulier, le modèle C. elegans a fourni des informations détaillées au niveau biochimique, ce qui est difficile à obtenir chez les animaux vertébrés, surtout en peu de temps.

L'observation la plus pertinente de nos études biochimiques était que l'effet protecteur de Aβ1-6A2V(D) peut être attribué à sa capacité non seulement à empêcher l'agrégation de tau mais également à favoriser sa dégradation par les protéases tissulaires. Cette dernière observation inattendue dévoile un nouveau mécanisme intrinsèque exploité par le peptide qui reste encore à élucider.

Enfin, dans le modèle TBI, nous avons testé la pertinence du traitement aigu Aβ1-6A2V(D) pour améliorer les résultats neurologiques dans le contexte d'une prédisposition génétique ou liée à l'âge à la MA. Le TBI par impact cortical contrôlé conduit à l'accumulation de tau hyperphosphorylée dans les 24 h suivant la blessure chez des souris triple transgéniques exprimant la protéine tau humaine et le peptide Aβ humain [34, 56, 57]. Ainsi, nous avons d'abord choisi des souris 3xTg-AD pour étudier l'effet protecteur de Aβ1-6A2V(D) sur TBI. Il a récemment été montré qu'une seule administration intranasale du peptide est distribuée dans le cerveau de souris AD [16]. Nos résultats confirment et élargissent ces découvertes en montrant qu'après TBI, Aβ1-6A2V(D) peut atteindre efficacement les zones cérébrales proches du site de contusion avec des niveaux élevés de peptide encore détectables 24 h après l'administration.

Nous avons constaté que l'administration d'Aβ1-6A2V(D) 10 min après la blessure et répétée trois fois toutes les 48 h prévenait l'apparition d'un déficit de la mémoire, une caractéristique pathologique connue à la fois de la 3xTg-AD [58, 59] et du TBI [60]. souris. L'analyse biochimique des homogénats de cerveau a montré une nette diminution de l'Aβ chez les souris traitées avec le peptide, en raison de ses multiples mécanismes, dont l'effet inhibiteur du BACE. Un effet similaire sur le traitement de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) a été revendiqué chez des sujets porteurs de la substitution protectrice A673T dans le gène APP [61]. Ces résultats suggèrent que les substitutions A2X dans la séquence Aβ peuvent entraîner des effets bénéfiques multicibles.

Bien que le traitement des souris TBI 3xTg-AD avec le peptide n'ait pas entraîné d'effet significatif sur les niveaux de tau total ou de P-tau, il a pu réduire la toxicité des homogénats cérébraux après administration aux vers prouvant sa capacité à réduire la protéotoxicité. formes tau. Cela peut dépendre de différents facteurs, le fait que malgré que ces souris surexpriment des niveaux comparables de transgènes APP et tau, la pathologie Aβ émerge en premier, puis affecte le développement de la neuropathologie tau [34].

Ensuite, nous avons testé si chez des souris WT âgées présentant une augmentation du dépôt de tau dans le cerveau [62] et exposées au TBI comme deuxième coup neurodégénératif [28], le traitement Aβ1-6A2V(D) était également efficace pour atténuer les troubles cognitifs. Nous avons observé que l'hexapeptide atténuait les déficits sensorimoteurs induits par le TBI. Ce résultat est conforme aux découvertes selon lesquelles les souris traitées avec le véhicule, mais pas les souris traitées avec Aβ1-6A2V(D) ont montré une réduction du poids corporel et de l'activité locomotrice, suggérant ainsi un état général plus sain des souris TBI âgées traitées avec Aβ1-6A2V( D). Semblable à ce qui a été observé chez les souris TBI 3xTg-AD, une altération aiguë de la mémoire spatiale a été prévenue par l'administration d'Aβ1-6A2V(D). Conformément aux effets positifs du peptide sur les résultats fonctionnels, les taux plasmatiques de NfL, un marqueur validé de lésion axonale connu pour être en corrélation avec les résultats à long terme après TBI [49] ont été réduits par le traitement. L'effet de Aβ1-6A2V(D) était modeste sur les résultats fonctionnels mais présent sur plusieurs paramètres de résultats, notamment les résultats cognitifs, la perte de poids et les dommages axonaux, soulignant sa valeur translationnelle. De plus, l'analyse biochimique des homogénats de cerveau a montré une réduction des niveaux de P-tau et du rapport P-tau/tau [43, 44, 62].

Notamment, chez les souris WT âgées, il n'a pas été possible d'évaluer les niveaux d'Aβ puisque l'APP humaine et murine diffèrent au niveau de trois résidus d'acides aminés dans la séquence peptidique Aβ [63]. Ces différences, ainsi que les différents sites de clivage de l'APP par la souris BACE1 [63], diminuent la propension des souris âgées à développer spontanément des plaques Aβ.

Nous avons précédemment découvert que la pathologie tau est toxique pour C. elegans, avec un défaut sélectif de l'activité locomotrice induit par l'exposition au tissu TBI chronique mais non aigu de jeunes souris WT [26]. Ici, nous avons montré que dans le cas d'une pathologie P-tau génétiquement déterminée ou liée à l'âge, même le tissu cérébral TBI aigu est toxique pour C. elegans. Chez les souris 3xTg-AD, le mauvais repliement de Aβ à côté de P-tau peut également être impliqué dans la toxicité observée. L'administration d'Aβ à C. elegans n'a induit qu'une atteinte pharyngée, sans affecter la motilité des vers [18, 20]. Chez les nématodes nourris avec des tissus TBI de souris 3xTg-AD, aucun dysfonctionnement pharyngé n'a été détecté (données non présentées), indiquant le rôle principal de tau dans la toxicité liée au TBI. Fait important, notre approche par biocapteur a montré que le traitement Aβ1-6A2V(D) chez les souris TBI 3xTg-AD et WT-âgées a complètement aboli la toxicité induite par le TBI chez C. elegans. Ainsi, les données mettent en évidence une action multicible du traitement Aβ1-6A2V(D) qui atténue peut-être à la fois la toxicité induite par Aβ et tau après TBI.

Même si le traitement de soutien pour la prise en charge du TBI a progressé au cours des 20 dernières années, des stratégies neuroprotectrices spécifiques font défaut et il existe un besoin urgent de nouvelles interventions thérapeutiques. Dans l'ensemble, nos données montrent que Aβ1-6A2V(D) améliore les résultats fonctionnels après TBI et réduit la toxicité des protéinopathies déclenchées par TBI. Il est important de noter que son efficacité chez les souris TBI âgées pourrait mettre en évidence son application potentielle dans la population âgée. Cela pourrait être une découverte importante, car le nombre de patients âgés TBI augmente et l'âge est un facteur prédictif important de mortalité et de résultats défavorables après TBI [64]. D'autres études sont nécessaires pour étudier l'efficacité de Aβ1-6A2V(D) en fonction de l'âge.

Notre tâche ne peut pas être considérée comme terminée car Aβ1-6A2V(D) pourrait encore avoir d'autres cibles conduisant son activité protectrice. Des études supplémentaires sont en cours pour dévoiler l'éventuelle implication d'autres mécanismes sous-jacents à l'effet protecteur de Aβ1-6A2V(D) sur l'apparition et la progression de la MA ainsi que d'autres tauopathies.

Enfin, nous pouvons dire que Aβ1-6A2V (D) est un peptide multi-cible luttant non seulement contre la voie toxique Aβ mais aussi contre la cascade tau, comme illustré dans la Fig. 9 supplémentaire. Cette observation révolutionnaire ouvre un monde de possibilités, une chance d'améliorer l'arsenal pharmacologique actuel qui ne traite que des cibles spécifiques de la pathologie de la MA.

Bloom GS. Amyloïde-β et tau : le déclencheur et la balle dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. JAMA Neurol. 2014;71:505–8.

Article PubMed Google Scholar

Latimer CS, Stair JG, Hincks JC, Currey HN, Bird TD, Keene CD, et al. TDP-43 favorise l'accumulation de tau et la neurotoxicité sélective chez Caenorhabditis elegans bigénique. Dis Modèles Mécanismes. 2022;15:dmm049323.

Article CAS Google Scholar

Larkin HD, Lecanemab, Gains FDA. Approbation pour la maladie d'Alzheimer précoce. JAMA. 2023;329:363.

Article PubMed Google Scholar

Arndt JW , Qian F , Smith BA , Quan C , Kitchen KP , Bush MW , et al. Base structurelle et cinétique de la sélectivité de l'aducanumab pour les formes agrégées d'amyloïde-β. Sci Rep. 2018;8:6

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Salloway S, Chalkias S, Barkhof F, Burkett P, Barakos J, Purcell D, et al. Anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde dans 2 études de phase 3 évaluant l'aducanumab chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer au stade précoce. JAMA Neurol. 2022;79:13–21.

Article PubMed Google Scholar

Catania M, Giaccone G, Salmona M, Tagliavini F, Di Fede G. Rêver d'un nouveau monde où la maladie d'Alzheimer est une maladie traitable. Front Aging Neurosci. 2019;11:317–24.

Sharma P, Srivastava P, Seth A, Tripathi PN, Banerjee AG, Shrivastava SK. Examen complet des mécanismes de pathogenèse impliqués dans la maladie d'Alzheimer et des stratégies thérapeutiques potentielles. Prog Neurobiol. 2019;174:53–89.

Article CAS PubMed Google Scholar

Mehta D, Jackson R, Paul G, Shi J, Sabbagh M. Pourquoi les essais de médicaments contre la maladie d'Alzheimer continuent-ils d'échouer ? Une perspective sur les médicaments abandonnés pour 2010-2015. Expert Opin Investig Drugs. 2017;26:735–9.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cacabelos R. Y a-t-il eu des améliorations dans la découverte de médicaments contre la maladie d'Alzheimer au cours des 5 dernières années ? Expert Opin Drug Discov. 2018;13:523–38.

Article CAS PubMed Google Scholar

Cummings JL, Morstorf T, pipeline de développement de médicaments contre la maladie d'Alzheimer de Zhong K. : peu de candidats, échecs fréquents. Alzheimer Res Ther. 2014;6:37.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Hardy J, Selkoe DJ. L'hypothèse amyloïde de la maladie d'Alzheimer : progrès et difficultés sur la voie de la thérapeutique. Science. 2002 ;297 : 353–6.

Article CAS PubMed Google Scholar

Imbimbo BP, Ippati S, Watling M, Balducci C. Une évaluation critique des thérapies ciblant tau pour les tauopathies primaires et secondaires. Démence d'Alzheimer. 2022;18:1008–37.

Article CAS Google Scholar

Jadhav S, Avila J, Schöll M, Kovacs GG, Kövari E, Skrabana R, et al. Une promenade à travers les stratégies thérapeutiques tau. Acta Neuropathologica Commun. 2019;7:22.

Article Google Scholar

Di Fede G, Catania M, Morbin M, Rossi G, Suardi S, Mazzoleni G, et al. Une mutation récessive du gène APP avec un effet dominant négatif sur l'amyloïdogenèse. Science. 2009;323:1473–7.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Cantu' L, Colombo L, Stoilova T, Demé B, Inouye H, Booth R, et al. La mutation A2V comme nouvel outil pour empêcher l'agrégation Aβ : une étude de diffraction des neutrons et des rayons X. Sci Rep. 2017;7:5510.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Catania M, Colombo L, Sorrentino S, Cagnotto A, Lucchetti J, Barbagallo MC, et al. Une nouvelle stratégie bio-inspirée pour prévenir l'amyloïdogenèse et les dommages synaptiques dans la maladie d'Alzheimer. Mol Psychiatrie. 2022. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01745-x.

Di Fede G, Catania M, Morbin M, Giaccone G, Moro ML, Ghidoni R, et al. Bon gène, mauvais gène : la nouvelle variante APP peut être les deux. Prog Neurobiol. 2012;99:281–92.

Article PubMed Google Scholar

Diomede L, Romeo M, Cagnotto A, Rossi A, Beeg M, Stravalaci M, et al. Le nouveau peptide Aβ1-6A2V-TAT(D) dérivé de l'amyloïde β empêche la formation d'oligomères Aβ et protège C. elegans transgénique de la toxicité Aβ. Neurobiol Dis. 2016;88:75–84.

Article CAS PubMed Google Scholar

Messa M, Colombo L, del Favero E, Cantù L, Stoilova T, Cagnotto A, et al. Le rôle particulier de la mutation A2V dans l'assemblage moléculaire amyloïde-β (Aβ) 1-42. J Biol Chem. 2014;289:24143–52.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Diomede L, Di Fede G, Romeo M, Bagnati R, Ghidoni R, Fiordaliso F, et al. L'expression de Aβ muté par A2V dans Caenorhabditis elegans entraîne la formation d'oligomères et la toxicité. Neurobiol Dis. 2014;62:521–32.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cimini S, Sclip A, Mancini S, Colombo L, Messa M, Cagnotto A, et al. Le peptide Aβ1-6A2VTAT(D) perméable aux cellules inverse la synaptopathie induite par Aβ1-42wt. Neurobiol Dis. 2016;89:101–11.

Article CAS PubMed Google Scholar

Di Fede G, Catania M, Maderna E, Morbin M, Moda F, Colombo L, et al. Lutter contre l'amyloïdogenèse dans la maladie d'Alzheimer avec des variantes A2V de l'amyloïde-β. Sci Rep. 2016;6:20949.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Maloney JA, Bainbridge T, Gustafson A, Zhang S, Kyauk R, Steiner P, et al. Mécanismes moléculaires de la protection de la maladie d'Alzheimer par l'allèle A673T de la protéine précurseur de l'amyloïde. J Biol Chem. 2014;289:30990–31000.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Benilova I, Gallardo R, Ungureanu AA, Castillo Cano V, Snellinx A, Ramakers M, et al. La mutation protectrice de la maladie d'Alzheimer A2T module les propriétés cinétiques et thermodynamiques de l'agrégation de l'amyloïde-β (Aβ). J Biol Chem. 2014;289:30977–89.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Natale C, Barzago MM, Diomede L. Caenorhabditis elegans Modèles pour étudier les mécanismes sous-jacents à la toxicité de Tau dans les tauopathies. Cerveau Sci. 2020;10:E838.

Article Google Scholar

Zanier ER, Barzago MM, Vegliante G, Romeo M, Restelli E, Bertani I, et al. C. elegans détecte la toxicité des lésions cérébrales traumatiques générées par tau. Neurobiol Dis. 2021;153:105330.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Natale C, Barzago MM, Colnaghi L, De Luigi A, Orsini F, Fioriti L, et al. Une Approche Combinée Vers Cellulaire Pour Rechercher Des Composés Contrecarrant La Toxicité Des Oligomères Tau In Vivo. Int J Mol Sci. 2022;23:11277.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zanier ER, Bertani I, Sammali E, Pischiutta F, Chiaravalloti MA, Vegliante G, et al. Induction d'une pathologie tau transmissible par lésion cérébrale traumatique. Cerveau. 2018;141:2685–99.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Risling M, Smith D, Stein TD, Thelin EP, Zanier ER, Ankarcrona M, et al. Modélisation de la pathologie humaine des lésions cérébrales traumatiques dans des modèles animaux. J Stagiaire Méd. 2019;285:594–607.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Schmidt ML, Zhukareva V, Newell KL, Lee VM, Trojanowski JQ. Le profil de l'isoforme Tau et l'état de phosphorylation dans la démence pugilistique récapitulent la maladie d'Alzheimer. Acta Neuropathol. 2001;101:518–24.

Article CAS PubMed Google Scholar

Agrawal S, Leurgans SE, James BD, Barnes LL, Mehta RI, Dams-O'Connor K, et al. Association des lésions cérébrales traumatiques avec et sans perte de conscience avec les résultats neuropathologiques chez les personnes âgées vivant dans la communauté. JAMA Netw Open. 2022;5:e229311.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Shively S, Scher AI, Perl DP, Diaz-Arrastia R. Démence résultant d'une lésion cérébrale traumatique : quelle est la pathologie ? Arch Neurol. 2012;69:1245–51.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Li Y, Li Y, Li X, Zhang S, Zhao J, Zhu X, et al. Traumatisme crânien en tant que facteur de risque de démence et de maladie d'Alzheimer : examen systématique et méta-analyse de 32 études observationnelles. PLoS One. 2017;12:e0169650.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, et al. Modèle triple transgénique de la maladie d'Alzheimer avec plaques et enchevêtrements : Abêta intracellulaire et dysfonctionnement synaptique. Neurone. 2003;39:409–21.

Article CAS PubMed Google Scholar

Kilkenny C, Browne WJ, Cuthill IC, Emerson M, Altman DG. Améliorer les rapports sur la recherche en biosciences : les lignes directrices ARRIVE pour les rapports sur la recherche animale. J Pharm Pharmacother. 2010;1:94–99.

Article Google Scholar

Moro F, Fossi F, Magliocca A, Pascente R, Sammali E, Baldini F, et al. Efficacité de l'administration aiguë d'argon inhalé sur les lésions cérébrales traumatiques chez la souris. Frère J Anaesth. 2021;126:256–64.

Article CAS PubMed Google Scholar

Moro F, Pischiutta F, Portet A, Needham EJ, Norton EJ, Ferdinand JR, et al. Le vieillissement est associé à une réponse immunitaire inadaptée et à une aggravation des résultats après une lésion cérébrale traumatique. Cerveau Commun. 2022;4:fcac036.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Brody DL, Mac Donald C, Kessens CC, Yuede C, Parsadanian M, Spinner M, et al. Dispositif d'impact cortical contrôlé électromagnétique pour une lésion cérébrale traumatique expérimentale précise et graduée. J Neurotraumatisme. 2007;24:657–73.

Article PubMed Google Scholar

Hanson LR, Fine JM, Svitak AL, Faltesek KA. Administration intranasale de produits thérapeutiques du SNC à des souris éveillées. J Vis Exp. 2013. Avril. https://doi.org/10.3791/4440.

Porta-de-la-Riva M, Fontrodona L, Villanueva A, Cerón J. Méthodes de base de Caenorhabditis elegans : synchronisation et observation. J Vis Exp. 2012;4019–27.

Goedert M, Jakes R, Spillantini MG, Hasegawa M, Smith MJ, Crowther RA. Assemblage de la protéine tau associée aux microtubules en filaments de type Alzheimer induits par des glycosaminoglycanes sulfatés. Nature. 1996;383:550–3.

Article CAS PubMed Google Scholar

Zhang W, Falcon B, Murzin AG, Fan J, Crowther RA, Goedert M, et al. Les filaments tau induits par l'héparine sont polymorphes et diffèrent de ceux des maladies d'Alzheimer et de Pick. ELife. 2019;8:e43584.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Stimmell AC, Xu Z, Moseley SC, Cushing SD, Fernandez DM, Dang JV, et al. Le Profil De Pathologie Tau À Travers Un Réseau Cérébral Pariétal-Hippocampique Est Associé À La Réorientation Spatiale De L'apprentissage Et De La Mémoire Chez La Souris 3xTg-AD. Vieillissement avant. 2021;2:655015–37.

Javonillo DI, Tran KM, Phan J, Hingco E, Kramár EA, da Cunha C, et al. Phénotypage systématique et caractérisation du modèle murin 3xTg-AD de la maladie d'Alzheimer. Neuroscience avant. 2022;15:785276–92.

Lau V, Ramer L, Tremblay M-È. Une hypothèse de vieillissement, de charge pathologique et d'accumulation de sénescence gliale pour la maladie d'Alzheimer d'apparition tardive. Nat Commun. 2023;14:1670.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Maas AIR, Menon DK, Manley GT, Abrams M, Åkerlund C, Andelic N, et al. Lésion cérébrale traumatique : progrès et défis en matière de prévention, de soins cliniques et de recherche. Lancette Neurol. 2022;21:1004–60.

Article PubMed Google Scholar

Kitazawa M, Medeiros R, LaFerla FM. Modèles de souris transgéniques de la maladie d'Alzheimer : développer un meilleur modèle comme outil d'intervention thérapeutique. Curr Pharm Des. 2012;18:1131–47.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Dyrks T, Dyrks E, Masters CL, Beyreuther K. Amyloïdogénicité des séquences bêta A4 de rongeurs et humains. FEBS Lett. 1993;324:231–6.

Article CAS PubMed Google Scholar

Graham NSN, Zimmerman KA, Moro F, Heslegrave A, Maillard SA, Bernini A, et al. La lumière du neurofilament marqueur axonal prédit les résultats à long terme et la neurodégénérescence progressive après une lésion cérébrale traumatique. Sci Transl Med. 2021;13:eabg9922.

Perry DC, Sturm VE, Peterson MJ, Pieper CF, Bullock T, Boeve BF, et al. Association d'une lésion cérébrale traumatique avec une maladie neurologique et psychiatrique ultérieure : une méta-analyse. J Neurochirurgie. 2016;124:511–26.

Article PubMed Google Scholar

Gardner RC, Burke JF, Nettiksimmons J, Kaup A, Barnes DE, Yaffe K. Risque de démence après une lésion cérébrale traumatique par rapport à un traumatisme non cérébral : le rôle de l'âge et de la gravité. JAMA Neurol. 2014;71:1490–7.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Nordström P, Michaëlsson K, Gustafson Y, Nordström A. Lésion cérébrale traumatique et démence d'apparition précoce : une étude de cohorte à l'échelle nationale. Anne Neurol. 2014;75:374–81.

Article PubMed Google Scholar

Guo Z, Cupples LA, Kurz A, Auerbach SH, Volicer L, Chui H, et al. Traumatisme crânien et risque de MA dans l'étude MIRAGE. Neurologie. 2000;54:1316–23.

Article CAS PubMed Google Scholar

Mortimer JA, van Duijn CM, Chandra V, Fratiglioni L, Graves AB, Heyman A, et al. Traumatisme crânien comme facteur de risque de la maladie d'Alzheimer : une réanalyse collaborative d'études cas-témoins. Groupe de recherche EURODEM sur les facteurs de risque. Int J Epidemiol 1991;20:S28–35.

Article PubMed Google Scholar

Uryu K, Chen XH, Martinez D, Browne KD, Johnson VE, Graham DI, et al. De multiples protéines impliquées dans les maladies neurodégénératives s'accumulent dans les axones après un traumatisme cérébral chez l'homme. Exp Neurol. 2007;208:185–92.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tran HT, LaFerla FM, Holtzman DM, Brody DL. Une lésion cérébrale traumatique par impact cortical contrôlé chez des souris 3xTg-AD provoque une accumulation intra-axonale aiguë d'amyloïde-β et accélère indépendamment le développement d'anomalies Tau. J Neurosci. 2011;31:9513–25.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Shitaka Y, Tran HT, Bennett RE, Sanchez L, Levy MA, Dikranian K, et al. Les lésions cérébrales traumatiques répétitives à crâne fermé chez la souris provoquent des lésions axonales multifocales persistantes et une réactivité microgliale. J Neuropathol Exp Neurol. 2011;70:551–67.

Article PubMed Google Scholar

Stover KR, Campbell MA, Van Winssen CM, Brown RE. Détection précoce des déficits cognitifs dans le modèle murin 3xTg-AD de la maladie d'Alzheimer. Behav Brain Res. 2015;289:29–38.

Article CAS PubMed Google Scholar

Stevens LM, Brown RE. Déficits de mémoire de référence et de travail chez la souris 3xTg-AD entre 2 et 15 mois : une étude transversale. Rés. cérébrale comportementale. 2015 ;278 : 496–505.

Article Google Scholar

Fox GB, Fan L, Levasseur RA, Faden AI. Déficits sensoriels / moteurs et cognitifs soutenus avec apoptose neuronale suite à une lésion cérébrale à impact cortical contrôlé chez la souris. J Neurotraumatisme. 1998;15:599–614.

Article CAS PubMed Google Scholar

Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S, et al. Une mutation de l'APP protège contre la maladie d'Alzheimer et le déclin cognitif lié à l'âge. Nature. 2012 ;488 : 96–99.

Article CAS PubMed Google Scholar

Torres AK, Jara C, Olesen MA, Tapia-Rojas C. Tau pathologiquement phosphorylé à S396/404 (PHF-1) s'accumule à l'intérieur des mitochondries synaptiques hippocampiques de souris âgées de type sauvage. Sci Rep. 2021;11:4448.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xu G, Ran Y, Fromholt SE, Fu C, Yachnis AT, Golde TE, et al. La surproduction d'Aβ murin produit des dépôts amyloïdes diffus et compacts de type Alzheimer. Acta Neuropathol Commun. 2015;3:72.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Gardner RC, Dams-O'Connor K, Morrissey MR, Manley GT. Lésions cérébrales traumatiques gériatriques : épidémiologie, résultats, lacunes dans les connaissances et orientations futures. J Neurotraumatisme. 2018;35:889–906.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Télécharger les références

Cette étude a été soutenue par le programme de recherche actuel du ministère italien de la Santé (RC) à GDF et MC, ministère de la Santé - 5×1000/2017 à GDF, Fondazione Sacchetti 2022-2023 à MS et LD, FONDAZIONE REGIONALE PER LA RICERCA BIOMEDICA (Care4NeuroRare CP_20/2018) à LD. C. elegans et OP50 E. coli ont été fournis par le GCG, qui est financé par les programmes d'infrastructure de recherche du bureau des NIH (P40 OD010440).

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Luisa Diomede, Elisa R. Zanier.

Département de biochimie moléculaire et pharmacologie, Institut Mario Negri de recherche pharmacologique IRCCS, Via Mario Negri 2, Milan, Italie

Luisa Diomede, Laura Colombo, Luca Russo, Alfredo Cagnotto, Carmina Natale, Federica Marta Xodo, Ada De Luigi, Michele Mosconi, Marten Beeg et Mario Salmona

Département de neurosciences, Institut Mario Negri de recherche pharmacologique IRCCS, Via Mario Negri 2, Milan, Italie

Elisa R. Zanier, Federico Moro & Gloria Vegliante

Neurologie V – Unité de Neuropathologie, Fondation IRCCS Institut Neurologique Carlo Besta, Via Celoria 11, Milan, Italie

Marcella Catania, Giacomina Rossi, Fabrizio Tagliavini & Giuseppe Di Fede

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

MS, LD et ERZ ont conçu l'idée présentée. FM, GV, LC, LR, AC, CN, FMX, ADL, MM, MB, MC et GR ont réalisé les expériences. MS, LD et ERZ ont supervisé le projet. FT et GDF ont aidé à superviser le projet. MS, LD et ERZ ont rédigé le manuscrit avec le soutien de FM et CN. Tous les auteurs ont discuté des résultats et contribué au manuscrit final.

Correspondance à Luisa Diomede ou Mario Salmona.

GDF et FT ont deux brevets (EP2220251A2 et WO2021001405) liés à ce travail. MS a un brevet (WO2021/001405) lié à ce travail.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Libre accès Cet article est sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International License, qui permet l'utilisation, le partage, l'adaptation, la distribution et la reproduction sur n'importe quel support ou format, tant que vous donnez le crédit approprié à l'auteur ou aux auteurs originaux et à la source, fournissez un lien vers la licence Creative Commons et indiquez si des modifications ont été apportées. Les images ou tout autre matériel tiers dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l'article, sauf indication contraire dans une ligne de crédit au matériel. Si le matériel n'est pas inclus dans la licence Creative Commons de l'article et que votre utilisation prévue n'est pas autorisée par la réglementation légale ou dépasse l'utilisation autorisée, vous devrez obtenir l'autorisation directement du détenteur des droits d'auteur. Pour voir une copie de cette licence, visitez http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Réimpressions et autorisations

Diomède, L., Zanier, ER, Moro, F. et al. Le peptide Aβ1-6A2V(D), efficace sur l'agrégation Aβ, inhibe le mauvais repliement de tau et protège le cerveau après une lésion cérébrale traumatique. Mol Psychiatrie (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02101-3

Télécharger la citation

Reçu : 10 janvier 2023

Révisé : 21 avril 2023

Accepté : 02 mai 2023

Publié: 17 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41380-023-02101-3

Toute personne avec qui vous partagez le lien suivant pourra lire ce contenu :

Désolé, aucun lien partageable n'est actuellement disponible pour cet article.

Fourni par l'initiative de partage de contenu Springer Nature SharedIt