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Jun 04, 2023

Influence des modificateurs dans la méthode des polyols sur l'hyperthermie induite magnétiquement et la biocompatibilité des nanoparticules de magnétite ultrafines

Rapports scientifiques volume 13,

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 7860 (2023) Citer cet article

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Les nanoparticules de magnétite (Fe3O4 NPs) sont largement testées dans diverses applications biomédicales, y compris l'hyperthermie induite magnétiquement. Dans cette étude, l'influence des modificateurs, c'est-à-dire l'urotropine, le polyéthylène glycol et le NH4HCO3, sur la taille, la morphologie, l'effet d'hyperthermie induit magnétiquement et la biocompatibilité a été testée pour les NP Fe3O4 synthétisées par la méthode des polyols. Les nanoparticules étaient caractérisées par une forme sphérique et une taille similaire d'environ 10 nm. Parallèlement, leur surface est fonctionnalisée par du triéthylène glycol ou du polyéthylène glycol, selon les modificateurs. Les NP Fe3O4 synthétisées en présence d'urotropine avaient la stabilité colloïdale la plus élevée liée à la valeur positive élevée du potentiel zêta (26,03 ± 0,55 mV) mais étaient caractérisées par le taux d'absorption spécifique (SAR) et la puissance de perte intrinsèque (ILP) les plus faibles. Le potentiel le plus élevé dans les applications d'hyperthermie a des NP synthétisées à l'aide de NH4HCO3, pour lesquelles SAR et ILP étaient égaux à 69,6 ± 5,2 W/g et 0,613 ± 0,051 nHm2/kg, respectivement. Leur possibilité d'application a été confirmée pour une large gamme de champs magnétiques et par des tests de cytotoxicité. L'absence de différences de toxicité pour les fibroblastes dermiques entre toutes les NP étudiées a été confirmée. De plus, aucun changement significatif dans l'ultrastructure des cellules fibroblastiques n'a été observé en dehors de l'augmentation progressive du nombre de structures autophages.

Les nanoparticules de magnétite sont l'un des nanomatériaux les plus prometteurs dans les applications médicales en raison de leurs propriétés physicochimiques uniques et de leur biocompatibilité1,2. De plus, les NP de Fe3O4 peuvent être synthétisées dans différentes tailles, formes et sous la forme de structures noyau-coque, dans lesquelles les coques peuvent être inorganiques ou à base de polymères3,4,5. Les nombreuses méthodes de synthèse et protocoles de modification ont été proposés dans la littérature pour synthétiser même des plateformes multifonctionnelles dédiées à la nanomédecine. De plus, divers facteurs, non seulement morphologiques, tels que le dopage et la fonctionnalisation de surface, modifient les propriétés et modifient le domaine d'application des nanoparticules de magnétite. Malgré leur utilisation possible en médecine comme contraste IRM, systèmes d'administration de médicaments, agents anticancéreux et hyperthermie6,7, leur domaine d'application est beaucoup plus large et comprend la catalyse8, l'adsorption des métaux lourds9, l'absorption des micro-ondes10 et les supercondensateurs11.

La modification de la morphologie et de la composition chimique de surface des nanoparticules de magnétite peut être effectuée pendant l'étape de synthèse et par la suite. Roca et al.3 ont montré que la forme des nanoparticules peut être contrôlée de plusieurs manières, notamment en modifiant les précurseurs de la source de fer et en utilisant des modificateurs organiques sélectionnés. De plus, la taille et la fonctionnalisation spontanée de la surface des nanoparticules de magnétite peuvent être contrôlées dans la méthode de co-précipitation en utilisant divers modificateurs organiques tels que la dextrine et les acides organiques (tartriques et citriques)12. Alors que la forme et la taille des NP de Fe3O4 influencent à la fois la biocompatibilité et l'effet d'hyperthermie induite magnétiquement, la fonctionnalisation de leur surface permet la synthèse de nanoparticules hydrophobes ou hydrophiles13,14,15,16. Généralement, les nanoparticules de magnétite doivent être hydrophiles dans les applications biomédicales pour former une dispersion stable à base d'eau. Pour y parvenir, la surface de la magnétite peut être refonctionnalisée, ou des méthodes de co-précipitation et de polyol doivent être choisies pour synthétiser des nanoparticules à haute stabilité colloïdale17,18,19. Alors que la méthode de co-précipitation est l'une des plus étudiées avec un rendement de synthèse élevé, les nanoparticules préparées sont agglomérées et leur distribution de taille est large. En conséquence, la méthode polyol est la plus prometteuse dans les applications biomédicales. Dans ce cas, la surface des nanoparticules peut être fonctionnalisée par le solvant réducteur19 ou en introduisant dans la solution de réaction des modificateurs organiques tels que l'éthylènediamine, le (3-aminopropyl)triéthoxysilane et l'acide citrique20,21,22. Les nanoparticules de magnétite fonctionnalisées peuvent alors être utilisées comme contraste IRM ou comme agent dans l'hyperthermie induite magnétiquement.

Les NP magnétiques présentent un grand potentiel pour les applications biomédicales23. L'un d'eux est l'induction d'une hyperthermie locale pour détruire un type particulier de cellules et de tissus. Dans ce cas, les nanoparticules de magnétite peuvent être utilisées comme agent de thérapie ciblée, dans laquelle des NP sont introduites dans la tumeur et une hyperthermie est induite pour détruire ces cellules tumorales tandis que d'autres organes et tissus restent intacts24. Par rapport à la chimiothérapie largement utilisée avec de nombreux effets secondaires graves, il s'agit d'un avantage significatif. Cependant, pour être utilisées efficacement dans les thérapies anticancéreuses, les NP doivent posséder deux propriétés principales. L'un est la capacité d'induire une hyperthermie suffisamment forte pour tuer les cellules tumorales en réponse à des stimuli magnétiques, et deuxièmement, leur utilisation doit être sûre et ne provoquer aucun autre effet secondaire.

Malheureusement, en raison de leur petite taille, les NP peuvent potentiellement apparaître toxiques pour les cellules et les tissus sains où l'hyperthermie n'est pas induite25. De plus, en présence d'enzymes dans les structures biologiques, les NP peuvent subir des changements chimiques et structuraux qui altèrent leurs propriétés biologiques26. Ainsi leur effet toxique peut apparaître plus tardivement et affecter les tissus parfois après traitement. Il est donc essentiel de synthétiser les NPs le moins toxique possible. De nombreux facteurs influencent la toxicité des NP, tels que la composition, la taille, la tendance des agrégats et la modification de surface25,26. Le revêtement avec des composés organiques et non organiques tels que le polyéthylène glycol et l'alcool polyvinylique est la modification la plus courante des NP qui diminue leur toxicité27. Cette modification empêche l'agrégation des NP et les protège de l'interaction avec les protéines, les enzymes et d'autres composés cellulaires28. Un autre type de modification est la fonctionnalisation pour leur donner des propriétés chimiques et physiques appropriées, par exemple une charge électrique27. De plus, la combinaison avec des composés organiques ou des protéines affecte l'internalisation et la toxicité des NP29. De plus, le couplage avec des protéines peut leur donner une affinité pour des types particuliers de cellules (souhaitable pour l'administration ciblée de médicaments médiée par les NP) ou augmenter leur biocompatibilité30.

La littérature montre que les nanoparticules de magnétite présentent une faible cytotoxicité sur les fibroblastes humains31 ; cependant, le traitement des patients avec des nanoparticules de magnétite peut sans aucun doute avoir un impact négatif sur certaines cellules et conduire au développement de maladies telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer32,33 ou des maladies cardiovasculaires34. Il est connu que la cytotoxicité des nanoparticules dépend du taux d'agrégation, des conditions environnementales, de la taille des nanoparticules, de la forme, de la concentration, de la proportion et du type de polymères utilisés pour former la coque33. Par conséquent, les recherches sur les nanoparticules sont cruciales pour améliorer leurs performances sans perdre leur biocompatibilité, minimisant ainsi la possibilité de développer des maladies liées à leur utilisation pendant le traitement. En conséquence, dans cette étude, des nanoparticules de magnétite ultrafines d'une taille d'environ 10 nm et d'une surface modifiée ont été synthétisées à l'aide de la méthode polyol. Des modificateurs organiques (polyéthylène glycol, hexaméthylènetétramine) et inorganiques (bicarbonate d'ammonium) ont été ajoutés pour déterminer le rôle de la méthode de synthèse et de la modification sur la chimie de surface et l'effet d'hyperthermie induite magnétiquement. Alors que les polyéthylène glycols de différents poids moléculaires sont largement testés dans la synthèse de nanoparticules de magnétite dédiées aux applications biomédicales, le bicarbonate d'ammonium et l'hexaméthylènetétramine n'ont pas encore été testés dans ce domaine ; cependant, certains travaux confirment leur rôle dans la synthèse de nanoparticules de magnétite (notamment par voie hydrothermale) avec une morphologie et des propriétés uniques35,36,37,38. En conséquence, le rôle de ces modificateurs sur la taille et la stabilité colloïdale a été examiné, ainsi que la possibilité d'appliquer des nanoparticules de magnétite dans le traitement de l'hyperthermie cyclique, ce qui pourrait constituer une approche intéressante dans le processus de délivrance contrôlée de médicaments dans le traitement anticancéreux. De plus, leur toxicité pour les fibroblastes humains in vitro a été testée et discutée dans le contexte des modifications de synthèse appliquées.

Des nanoparticules de magnétite ont été synthétisées à l'aide de la méthode polyol et du polyéthylène glycol 600 (PEG), de l'urotropine (hexaméthylènetétramine) et du NH4HCO3 comme modificateurs. Les échantillons synthétisés ont été marqués comme Fe3O4-PEG, Fe3O4-URO et Fe3O4-NH4HCO3, respectivement. Pour synthétiser les nanoparticules Fe3O4-URO et Fe3O4-NH4HCO3, cinq mmol de Fe(acac)3 ont été dissous dans 100 ml de triéthylène glycol (TREG). Ensuite, deux mmoles d'hexaméthylènetétramine ou de NH4HCO3 ont été ajoutées à la solution et chauffées à 271 °C. La synthèse a été réalisée en 30 min. Ensuite, le produit a été refroidi à température ambiante et 100 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés pour précipiter les nanoparticules ultrafines. Enfin, le produit noir a été retiré de la solution de post-réaction à l'aide d'un champ magnétique et lavé trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Une procédure similaire a été appliquée pour obtenir des nanoparticules de Fe3O4-PEG. Dans ce cas, la synthèse a été réalisée en utilisant du PEG et du TREG (25:75 ml, respectivement) sans ajouter d'autres modificateurs. Les nanoparticules synthétisées, pour une caractérisation plus poussée, ont été stockées dans de l'acétate d'éthyle. Avant tous les tests, les nanoparticules ont été retirées de l'acétate d'éthyle à l'aide d'un champ magnétique. Ensuite, les échantillons ont été lavés trois fois avec de l'eau DI et séchés à 60 ° C pour s'assurer que l'acétate d'éthyle n'était pas présenté dans des dispersions dédiées aux mesures d'hyperthermie magnétique et de cytotoxicité.

La structure et la pureté de phase des échantillons synthétisés ont été analysées à l'aide de la méthode de diffraction des rayons X. L'étude a été réalisée sur un diffractomètre Rigaku MiniFlex 600 (Rigaku Corporation, Tokyo, Japon) équipé d'un tube de cuivre Cu Kα(λ = 0,15406 nm) comme source de rayonnement (tension du tube 40 kV, courant 15 mA). La largeur du pas de balayage était de 0,02° dans la plage de balayage de 20° à 90° de l'échelle 2θ. La morphologie et la structure des échantillons synthétisés ont été déterminées à l'aide d'un microscope électronique à transmission (MET) S/TEM TITAN 80–300 (FEI Company, Eindhoven, Pays-Bas). A cet effet, quelques milligrammes des nanoparticules synthétisées ont été soniquées dans de l'éthanol ultrapur pour obtenir une dispersion stable. Ensuite, une goutte de cette dispersion a été placée sur la grille de cuivre avec un film de carbone.

La taille moyenne des nanoparticules (DTEM, comme valeur moyenne) a été mesurée pour au moins 100 nanoparticules différentes et au moins trois micrographies différentes. De plus, la présence des modificateurs à la surface des nanoparticules a été déterminée par spectroscopie infrarouge. Les spectres infrarouges à transformée de Fourier (FTIR) ont été mesurés pour les nanoparticules de magnétite en utilisant la méthode des pastilles de KBr en mode de transmission infrarouge à l'aide d'un spectromètre Nicolet 6700/8700 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). Les propriétés magnétiques ont été caractérisées à l'aide d'un magnétomètre à échantillon vibrant LakeShore VSM 7307 à température ambiante et dans un champ magnétique jusqu'à 10 kOe. Les tests de stabilité colloïdale ont été réalisés pour les dispersions aqueuses de concentration 3 mg/ml et 10 mg/ml. À cette fin, les nanoparticules de magnétite lavées et séchées ont été soniquées avec de l'eau DI à l'aide d'un appareil UP200St (26 kHz, 10 W) en mode pulsé. Le potentiel zêta et la distribution de taille moyenne des particules dispersées ont été analysés par un Zetasizer Nano ZS (Malvern PANalytical Ltd, Royaume-Uni) avec une fonction d'autocorrélation de 10 s et à température ambiante. Les échantillons ont été mesurés en triple. Les paramètres standards pour la caractérisation du Fe3O4 (indice de réfraction = 2 et absorbance = 0,01) ont été choisis.

L'hyperthermie induite magnétiquement a été mesurée à l'aide du D5 Series Automatic Driver G2 équipé d'un dispositif D5 Calorimetry CoilSet (nanoScale Biomagnetics SL) pour des dispersions aqueuses de concentration égale à 10 mg/ml. Dans toutes les mesures, les dispersions ont été soniquées pendant 10 min juste avant la mesure. Premièrement, le rôle de la concentration de magnétite sur l'hyperthermie magnétique a été déterminé pour les dispersions aqueuses avec des concentrations égales à 3 mg/ml, 5 mg/ml et 10 mg/ml. Les mesures ont été effectuées pour une fréquence constante égale à 386,5 kHz et une intensité de champ magnétique de 27 kA/m. Ensuite, le rôle de la fréquence et du champ magnétique sur l'hyperthermie induite a été étudié pour cinq jeux de paramètres : 304,7 kHz et 30 kA/m, 347,0 kHz et 26,3 kA/m, 386,5 kHz et 17,1 kA/m, 386,5 kHz et 23,65 kA/m et 386,5 kHz et 27 kA/m. Toutes les mesures ont été répétées trois fois pour les dispersions fraîchement préparées. La reproductibilité de l'effet induit par la même dispersion (hyperthermie induite par cycle) a été testée pour l'échantillon choisi en chauffant et en refroidissant cinq fois le même échantillon à 386,5 kHz et 27 kA/m. Enfin, l'hyperthermie induite magnétiquement a été déterminée pour des champs magnétiques beaucoup plus faibles (5, 10 et 15 kA/m) et à fréquence constante (304,7 kHz).

Des fibroblastes dermiques humains (PDF1) ont été achetés auprès de l'American Type Cell Culture Collection (ATCC, Manassas, VI, USA). Les cellules ont été cultivées dans du milieu Eagles modifié de Dulbeco (DMEM, Sigma Aldrich, Allemagne) avec une teneur élevée en glucose (5 g/L) et additionnées de 10 % de sérum bovin fœtal inactivé par la chaleur (FBS, PAN Biotech, Allemagne), d'antibiotiques (1 000 U/ ml de pénicilline, 100 ug/ml de streptomycine, 250 ug/ml d'amphotéricine B (PAA Laboratories GmbH, Autriche)) et 2 mM de L-Glutamine (PAA Laboratories GmbH, Autriche). Pour s'assurer de l'absence d'acétate d'éthyle, les échantillons ont été lavés avec de l'eau DI et séchés à 60°C pendant une nuit. Les dispersions de nanoparticules stables avec une concentration de départ de 0,25 mg/ml dans de l'eau DI ont été préparées pour les expériences. Les cellules ont été cultivées dans une atmosphère humidifiée avec 5% de CO2 à 37°C. Lors de l'obtention de 90 %, les cellules de confluence ont été passées dans une nouvelle boîte de culture de 75 cm2 et réduites à 1:3. Les cellules au passage 9 ont été utilisées pour des expériences. Les tests de cytotoxicité ont été réalisés dans un format de plaque à 48 puits. La veille, les cellules tests ont été ensemencées à une densité de 25.103 cellules par puits dans 250 µL de milieu de culture. Le lendemain, des nanoparticules ont été ajoutées pour atteindre une concentration finale de 10, 25, 50, 75 et 100 µg/mL et incubées pendant 24, 48 et 72 h. Après ce temps, le milieu de culture a été remplacé par 120 µL de solution à 10 % d'AlamaBlue (Thermo Scientific, Allemagne) dans le milieu de culture et incubé pendant 1 h. Après ce temps, 100 ul ont été collectés et la fluorescence a été mesurée à l'aide d'un lecteur de plaque multimarque VICTOR X5 (Perkin Elmer, USA) à EM/EX 590/560 nm. Les résultats ont été présentés sous forme de pourcentage de cellules témoins (non traitées). Pour visualiser la viabilité des cellules, après 7 2 h d'incubation avec des nanoparticules, le milieu de culture a été remplacé par du PBS contenant 5ug/ml de bromure d'éthidium (Thermo Scientific, Allemagne) et 0,2 nM de diacétate de fluorescéine (FDA, Sigma Aldrich, Allemagne) , incubés pendant 10 min et observés au microscope à fluorescence.

Les changements ultrastructuraux dans les cellules fibroblastes ont été déterminés sur la base d'une analyse TEM. Les fibroblastes ont été traités avec des NP à une concentration de 50 µg/ml pendant 24, 48 et 72 h. Puis détachée par trypsinisation, la suspension cellulaire a été préparée selon la méthode d'analyse MET standard : lavée, déshydratée et enrobée dans de la résine époxy (Epoxy Embedding Medium Kit ; Sigma)39,40. Sectes ultra-minces. (70 nm) ont été coupées sur un ultramicrotome Leica Ultracut UCT25 et colorées avec de l'acétate d'uranyle et du citrate de plomb. Le matériau a été analysé à l'aide d'un microscope électronique à transmission Hitachi H500 à 75 kV41.

La structure et la morphologie des nanoparticules de magnétite ont été étudiées par diffraction des rayons X (DRX) et microscopie électronique à transmission (MET). Premièrement, la forme et la taille des nanoparticules de magnétite ont été déterminées sur la base de l'analyse des images TEM (Fig. 1a – h). Comme on peut le voir, dans les images HAADF STEM (Fig. 1a – c) et TEM (Fig. 1d – f), toutes les nanoparticules sont caractérisées par des formes presque sphériques et forment des structures agglomérées sous forme de poudre. Fait intéressant, uniquement dans le cas des NP Fe3O4-PEG, la structure noyau-coquille a été observée dans l'image TEM (Fig. 1g), et cette nanostructure est liée au revêtement polymère visible de taille nanométrique. De plus, on peut conclure que cette coquille de type amorphe est attribuée à la présence de PEG à la surface du noyau de magnétite car cette structure n'était pas visible sur les images TEM pour les NP Fe3O4-URO et Fe3O4-NH4HCO3. La présence d'une structure typique de spinelle de magnétite a été confirmée sur la base de l'analyse des modèles XRD (Fig. 2a). Tous les pics de diffraction identifiés ont été attribués à la phase de magnétite (groupe d'espace Fd-3 m ; numéro de carte 00-019-0629). L'élargissement observé des pics est principalement lié à la taille des cristallites ultrafines des matériaux nanométriques et à la contrainte interne. En conséquence, la taille moyenne des cristallites (DXRD) a été calculée à l'aide de la méthode Halder-Wagner et est répertoriée dans le tableau 1. Dans cette méthode, l'influence de la taille ultrafine et de la contrainte sur l'élargissement des pics de diffraction est considérée selon les équations. (1)–(3)42,43,44.

où DXRD est la taille moyenne des cristallites, ε est la microdéformation, FWHM est la pleine largeur à mi-hauteur du pic de diffraction, θ est l'angle de diffraction et λ est la longueur d'onde des rayons X. D'après cela, il est possible de réécrire l'Eq. (1) et déterminer DXRD à partir de la pente de la courbe obtenue sur les tracés de Halder-Wagner (voir Fig. 2b) :

où K est une constante égale à 0,94 dans le cas analysé des nanoparticules de magnétite.

Résultats de l'analyse des images de microscopie à transmission obtenues pour les NP Fe3O4-URO (a, d), les NP Fe3O4-NH4HCO3 (b, e) et les NP Fe3O4-PEG (c, f et g) ; (ac) images de microscopie électronique à transmission à champ noir annulaire à grand angle ; (dg) images de microscopie électronique à transmission ; (h) histogrammes de distribution granulométrique.

( a ) Modèles XRD de nanoparticules de magnétite synthétisées avec des indices Miller caractéristiques (groupe spatial Fd-3 m; numéro de carte 00–019-0629), ( b ) Tracés Halder-Wagner de (220), (311), (400), (422), (440) et (511) pics de diffraction (R2 supérieur à 0,99 dans tous les cas), (c) spectres FTIR de nanoparticules de magnétite avec des vibrations marquées identifiées liées à la présence de la surface fonctionnalisée, (d) images macroscopiques de la évolution de la stabilité de la dispersion colloïdale de nanoparticules de magnétite à forte concentration de 10 mg/ml dans le domaine temporel, soit de 0 à 120 h (de gauche à droite : Fe3O4-URO NPs, Fe3O4-NH4HCO3 NPs et Fe3O4-PEG NPs).

L'influence de la méthode de synthèse sur la chimie de surface et la stabilité colloïdale dans l'eau a également été testée, et les résultats obtenus sont présentés sur les figures 2c et d. Comme on peut le voir, malgré l'utilisation de différents modificateurs, la surface de magnétite dans tous les cas a été fonctionnalisée par les molécules de glycol - triéthylène pour Fe3O4 - URO NPs et Fe3O4 - NH4HCO3 NPs et PEG sur la surface de Fe3O4 - PEG NPs, ce qui est cohérent avec TEM analyse d'images. L'absence de vibrations NH pour les échantillons synthétisés à l'aide d'urotropine et de NH4HCO3 peut être liée à la décomposition des deux composés lors de la synthèse. Les produits formés dans ce processus, y compris l'ammoniac, peuvent affecter la fonctionnalisation par interaction avec la surface de la magnétite. Cependant, la décomposition du NH4HCO3 apparaît à basse température, même en dessous de la température de décomposition du Fe(acac)3 ; par conséquent, le rôle de ce modificateur devrait être beaucoup plus faible que dans le cas de l'urotropine.

Typiques pour les nanoparticules de magnétite ultrafines, des liaisons Fe – O ont été observées dans la plage de 400 à 650 cm-112. La vibration d'étirement de l'éther C–O–C liée à la présence de -CH2–OH–CH2- dans les glycols a été observée vers 1100 cm-145. De plus, les caractéristiques des vibrations des nanoparticules de magnétite recouvertes d'éthylène glycol liées à la flexion CH et à l'étirement C–O ont été observées à environ 1429 et 1054 cm-1, respectivement35,46 Une large vibration à environ 1633 cm-1 correspond à la H–O –H pic de déformation47,48. Même si les molécules de glycol fonctionnalisent toutes les nanoparticules, et que leur taille est similaire, leur stabilité colloïdale n'est pas la même. Les colloïdes les plus stables ont été reçus des NP Fe3O4-URO, même à une concentration élevée de magnétite de 10 mg/ml. Les NP Fe3O4-NH4HCO3 et Fe3O4-PEG se sont rapidement sédimentés dans la dispersion, après 30 min, tandis que la dispersion aqueuse de Fe3O4-URO NPs sans aucune sédimentation peut être stockée pendant cinq jours et plus (Fig. 2d). D'après l'analyse FTIR, l'urotropine ne fonctionnalise pas la surface de Fe3O4 mais joue tout de même un rôle dans la synthèse de nanoparticules à haute stabilité colloïdale. Il est possible que les produits de dégradation de l'urotropine (c'est-à-dire l'ammoniac et le formaldéhyde), qui apparaissent au-dessus de 200 °C, jouent un rôle dans ce processus49.

Selon ces observations inattendues, les valeurs du potentiel zêta (potentiel ζ) et le diamètre des agrégats (DDLS) ont été mesurés en utilisant la méthode de diffusion dynamique de la lumière (DLS) pour les dispersions dans l'eau. Les résultats d'analyse sont présentés dans le tableau 1 pour la dispersion de concentration égale à 10 mg/ml. Comme on peut le voir, les nanoparticules de magnétite synthétisées en présence d'urotropine sont caractérisées par la valeur de diamètre d'agrégat la plus faible, supérieure à 4 fois inférieure à celle des NP Fe3O4-PEG et supérieure à 2,5 fois inférieure à celle des NP Fe3O4-NH4HCO3. La même tendance a été observée pour la valeur de concentration inférieure (tableau S1); cependant, alors que la valeur du diamètre d'agrégat pour les NP Fe3O4-URO ne dépend pas de la concentration de la dispersion, les valeurs de la DDLS pour deux autres échantillons sont beaucoup plus faibles par rapport aux dispersions à 10 mg/ml. Le potentiel ζ de toutes les nanoparticules est positif, caractéristique des nanoparticules de magnétite enrobées35. De manière générale, les nanoparticules de potentiel zêta inférieur à -25 mV et supérieur à + 25 mV se caractérisent par une stabilité colloïdale élevée, ce qui confirme les observations notées pour les dispersions Fe3O4-URO. Les Fe3O4-NH4HCO3 et Fe3O4-PEG ont des valeurs de potentiel ζ beaucoup plus faibles, égales à 9,29 ± 1,91 et 14,53 ± 1,02 mV, ce qui conduit à la formation d'agrégats beaucoup plus gros et à la formation de dispersions instables.

Les valeurs du potentiel zêta diffèrent pour les concentrations faibles (3 mg/ml ; voir tableau S1) et élevées (10 mg/ml). Cependant, les changements de potentiel ζ similaires entre Fe3O4-URO, Fe3O4-PEG et Fe3O4-NH4HCO3 peuvent être facilement observés également pour une faible concentration. Ces changements dans les valeurs du potentiel zêta sont typiques et discutés auparavant par Kaszuba et al.50. Selon leurs études, les valeurs obtenues ici (pour des concentrations élevées) doivent être traitées comme des valeurs de potentiel zêta relatives, et non comme des valeurs absolues. Cependant, il est plus pertinent que l'absolu car il décrit les propriétés des dispersions, avec une concentration égale à celle-ci, qui seront testées plus loin dans les mesures d'hyperthermie magnétique.

Les nanoparticules, qui peuvent être utilisées dans des applications d'hyperthermie magnétique, sont pour la plupart des particules à domaine unique avec des propriétés superparamagnétiques ou ferromagnétiques. Généralement, les propriétés ferromagnétiques, en fonction des pertes par hystérésis plus importantes, génèrent plus de chaleur sous des champs magnétiques alternatifs51. D'autre part, dans le cas des particules superparamagnétiques, alors que le champ magnétique externe est supprimé, les nanoparticules sont complètement non magnétisées, ce qui leur confère un avantage unique pour les applications biomédicales (non seulement en tant qu'agents d'hyperthermie magnétique mais également en tant que systèmes d'administration de médicaments) 52,53. En conséquence, les propriétés magnétiques des nanoparticules synthétisées ont été déterminées sur la base des courbes VSM (Fig. 3). Comme on peut le voir, malgré les différents modificateurs organiques, tous les échantillons synthétisés sont caractérisés par un état superparamagnétique. Seules de légères différences entre l'aimantation à saturation (Ms) peuvent être observées. La valeur la plus élevée de Ms a des NP Fe3O4-PEG et Fe3O4-NH4HCO3 (60,4 et 60,1 emu/g), tandis que les NP Fe3O4-URO ont une Ms égale à 57,5 ​​emu/g. Les changements de coercivité (Hc) sont également faibles, et la valeur de ce paramètre est d'environ 1 Oe, ce qui confirme l'état superparamagnétique de toutes les nanoparticules de magnétite.

Boucles d'hystérésis des nanoparticules de magnétite superparamagnétiques synthétisées en présence d'urotropine (Fe3O4-URO NPs), de NH4HCO3 (Fe3O4-NH4HCO3 NPs) et de polyéthylène glycol (Fe3O4-PEG NPs).

L'hyperthermie magnétique est l'un des traitements anticancéreux les plus prometteurs, qui est lié à la possibilité d'utiliser des nanoparticules magnétiques biocompatibles telles que la magnétite et le traitement des cellules cancéreuses uniquement localement sans aucun impact négatif significatif sur les cellules saines. Malheureusement, il n'existe pas de règle simple quant à la température maximale à laquelle les cellules tumorales doivent être chauffées sans impact sur les cellules saines. Généralement, cette température doit être comprise entre 39 et 45 °C, au-dessus de laquelle l'ablation thermique des cellules peut se produire24. Dans le cas des nanoparticules magnétiques, la chaleur générée par celles-ci est liée à la relaxation de Neel et à la relaxation brownienne. Le premier processus concerne la réorientation de moments magnétiques parallèlement à un champ magnétique, tandis que le second concerne le mouvement de nanoparticules entières dans un champ magnétique externe54. En conséquence, la valeur de l'énergie thermique générée peut être facilement modifiée en synthétisant des nanoparticules de différentes tailles, formes, taux d'agglomération et même des nanostructures cœur-coquille et par les changements de fréquence et d'intensité du champ magnétique alternatif (AMF)55.

Dans le cas de l'effet d'hyperthermie induite par le magnétisme, différents paramètres influencent l'effet généré. En conséquence, cette étude a déterminé l'influence de la concentration en nanoparticules de magnétite, de la fréquence AMF (f) et de la force (H) pour les NP Fe3O4-URO, les NP Fe3O4-NH4HCO3 et les NP Fe3O4-PEG. Tout d'abord, l'influence de la concentration de nanoparticules sur l'hyperthermie induite magnétiquement a été déterminée pour trois concentrations différentes, une fréquence constante et une intensité de champ magnétique. Ensuite, l'influence de la fréquence et de l'intensité a été mesurée pour des paramètres H·f élevés dans la plage de 6,6 ∙109 A/ms à 10,4 ∙109 A/ms en suivant les critères d'application nouvellement développés, et le meilleur échantillon a été choisi pour étudier des taux d'absorption et paramètres de puissance de perte intrinsèque. Le DAS (débit d'absorption spécifique) détermine la capacité d'un matériau magnétique à absorber l'énergie d'un champ magnétique alternatif et est défini comme la quantité de puissance absorbée par l'échantillon par unité de masse. Dans le cas des colloïdes magnétiques étudiés, cette puissance peut être exprimée comme la quantité d'énergie convertie en chaleur par temps et par masse. En conséquence, la valeur SAR peut être calculée à l'aide de l'équation. (5).

où Q est la chaleur générée, mnp est la masse des nanoparticules et Δt est le temps pendant lequel la chaleur a été générée. La chaleur générée dans le système adiabatique utilisé peut être déterminée sur la base de l'approche calorimétrique et exprimée comme suit :

où cnp et cl sont la capacité calorifique spécifique des nanoparticules et du support liquide et mnp et ml la masse des nanoparticules et du support liquide, ΔT est la variation de température générée par l'AMF. En supposant que mnpcnp < < mlcl et que la concentration en colloïde de l'échantillon C soit égale à mnp/Vl, le SAR peut être exprimé comme suit :

où δl est la densité du porteur liquide, et \(\left( {\frac{\partial T}{{\partial t}}} \right)_{max}\) est la vitesse de chauffage maximale du colloïde approximée par la modèle Box-Lucas modifié (MBL):

où Teq est la température d'équilibre du colloïde, T0 est la température initiale du colloïde et τ est le temps de chauffage caractéristique en fonction des propriétés de l'échantillon. En conséquence, la valeur SAR peut être exprimée comme suit :

Alors que le SAR dépend de l'intensité et de la fréquence du champ magnétique, le paramètre de puissance de perte intrinsèque (ILP; Eq. 10) a été introduit pour comparer les résultats de laboratoire. Cependant, l'applicabilité de ce paramètre est également limitée (la dispersion de l'échantillon doit être supérieure à 0,1, le champ magnétique doit être inférieur à la saturation, la fréquence doit être comprise entre 105 et 106 et les pertes thermodynamiques doivent également être inférieures ou égales à l'entrée d'alimentation)56. De plus, ce paramètre suppose la dépendance quadratique avec le champ magnétique (H) et la dépendance linéaire avec la fréquence (f) du paramètre SAR et est correct, tandis que la théorie de la réponse linéaire peut être appliquée57.

Divers modèles ont été proposés dans la littérature pour décrire l'hyperthermie induite magnétiquement, notamment la théorie de la réponse linéaire (LRT), le modèle de Stoner-Wohlfarth et les fonctions d'équilibre58. Pour les nanoparticules superparamagnétiques, l'approximation de la chaleur générée par celles-ci a été proposée comme LRT par Rosensweig59, dans laquelle la puissance dissipée (P) peut être représentée comme :

où µ0 est la perméabilité de l'espace libre, χ" est la partie imaginaire de la susceptibilité complexe, H est l'intensité du champ magnétique et f est la fréquence du champ magnétique. Divers facteurs limitent l'applicabilité de ce modèle, tandis que le plus important est petit champs magnétiques, pour lesquels l'hypothèse est que la magnétisation change de manière linéaire avec l'augmentation du champ magnétique peut être appliquée. En conséquence, l'applicabilité possible de la LRT dans les nanoparticules de magnétite étudiées a d'abord été vérifiée. Comme on peut le voir sur la figure S1, deux régions peuvent Tant que le champ magnétique est égal ou inférieur à 17,1 kA/m, le LRT peut être appliqué pour décrire le comportement des nanoparticules superparamagnétiques synthétisées Au-delà de cette valeur de champ, ce modèle ne peut pas être appliqué, ce qui est cohérent avec les données de la littérature60 Cette région LRT obéit aux résultats obtenus pour tous les échantillons synthétisés et le produit H·f de 1,52 à 6,61·109 A/ms. Par conséquent, les valeurs ILP obtenues (calculées uniquement pour cette région) peuvent être comparées avec d'autres données de la littérature, pour lesquelles LRT peut également être appliqué avec succès pour décrire l'hyperthermie induite magnétiquement.

L'influence de la concentration en nanoparticules de magnétite sur la valeur SAR est non linéaire61,62. En conséquence, trois concentrations ont été mesurées pour déterminer la concentration optimale pour une caractérisation ultérieure. Le comportement non monotone typique a été observé (voir Fig. S2). Alors que les valeurs SAR les plus élevées ont été observées pour la concentration de 10 mg/ml, les valeurs SAR les plus basses ont été obtenues pour tous les colloïdes de nanoparticules de magnétite de 5 mg/ml, malgré les différences entre leur stabilité colloïdale et la taille des agrégats. Le comportement présenté est typique de la transition entre le scénario à une seule particule (observé pour des dispersions de 3 mg/ml) et le scénario à particules collectives observé et décrit par Conde-Leboran et al.61,62.

Selon ce qui précède, la concentration de 10 mg/ml a été choisie pour une analyse plus approfondie, pour laquelle un effet d'hyperthermie induit magnétiquement relativement élevé est lié à la formation de particules collectives. L'analyse de la fréquence et de l'intensité du champ magnétique sur les paramètres SAR et ILP est présentée à la Fig. 4 et au Tableau 2. Comme on peut le voir, les changements de température générés par l'AMF externe sont différents pour tous les échantillons. Seules les NP Fe3O4—NH4HCO3 sont caractérisées par une croissance de température ultrarapide dans toutes les fréquences testées et l'intensité du champ magnétique. Cela peut être lié au diamètre d'agrégat relativement élevé (332,73 ± 13,14 nm) et à la valeur de potentiel zêta la plus basse égale à 9,29 ± 1,91 mV, ce qui reflète la tendance plus élevée à former des agrégats. Pour les autres échantillons, une lente montée en température peut être observée, notamment en utilisant 386,5 kHz et 17,1 kA/m. Ce qui est essentiel, pour les NP Fe3O4—NH4HCO3 également, les valeurs les plus élevées de DAS (69,6 ± 5,2 W/g) et d'ILP (0,613 ± 0,051 nHm2/kg) observées pour le paramètre H·f testé le plus bas égal à seulement 6,6 ∙109 A /ms, alors que par exemple, pour les NP Fe3O4-URO le DAS le plus élevé n'était égal qu'à 38,8 ± 1,3 W/g pour le H·f égal à 10,4 ∙109 A/ms. De plus, les valeurs SAR et ILP calculées sont les plus élevées pour les nanoparticules synthétisées en présence de NH4HCO3 dans toutes les gammes de fréquences et de champs magnétiques analysées. Ce phénomène peut être lié à un comportement collectif (agrégation de nanoparticules ultrafines). Cependant, les changements entre le comportement de l'hyperthermie magnétique et la taille des agrégats sont complexes, et divers modèles (parfois opposés) ont été proposés63.

Influence du champ magnétique (fréquence et intensité) sur les variations de température induites par les dispersions de nanoparticules de magnétite à une concentration de 10 mg/ml mesurées pour les NPs Fe3O4-URO (a), Fe3O4-NH4HCO3 NPs (b) et Fe3O4-PEG NPs (c ).

De plus, les changements de taille et même de forme des agrégats (formation des chaînes sous champ magnétique appliqué) affectent également la valeur SAR13. La modélisation théorique réalisée par Abu-Bakr et al.64 montre que la clusterisation des nanoparticules diminue l'effet thermique. Des résultats similaires ont été présentés dans65 et peuvent être utilisés pour décrire les changements entre les valeurs SAR des NP Fe3O4-NH4HCO3 et des NP Fe3O4-PEG (les nanoparticules synthétisées en présence de PEG ont un diamètre d'agrégat plus élevé, par conséquent, ont des valeurs SAR plus faibles dans la fréquence et le champ analysés gamme de puissance). Dans le cas de l'échantillon synthétisé en présence d'urotropine, on s'attend à ce qu'en fonction de la stabilité colloïdale élevée et de la taille d'agrégat la plus petite, il devrait avoir les valeurs SAR les plus élevées, qui n'ont pas été observées ici. Ce comportement peut être lié aux modifications du comportement magnétique du ferrofluide. Comme mentionné précédemment, une concentration analysée égale à 10 mg/ml a fait apparaître un scénario de particules collectives. Par conséquent, les changements observés dans les valeurs SAR sont liés à la chaleur générée non pas par une seule nanoparticule superparamagnétique mais par des agrégats. Bien que, comme le montre la figure S2, les changements générés par la taille des agrégats ne soient pas linéaires, la taille des agrégats de NPs Fe3O4-NH4HCO3 est probablement optimale, dans laquelle l'effet d'hyperthermie magnétique dans le scénario de particules collectives est le plus élevé. Le mécanisme responsable de cela est encore inconnu; cependant, cela peut être lié à l'évolution de la taille et de la forme des agrégats sous mesure13.

La reproductibilité du même magnétofluide dans le cas de l'hyperthermie cyclique induite magnétiquement a été vérifiée et présentée à la Fig. 5. Comme on peut le voir, l'échantillon caractérisé par la valeur SAR la plus élevée (Fe3O4—NH4HCO3 NPs) ne peut pas être utilisé pour l'hyperthermie cyclique induite magnétiquement. ; le DAS diminue de 93,17 W/g à 57,06 W/g. De manière intéressante, les plus fortes baisses ont été observées dans les deux premiers runs (Δ SAR égal à 17,29 W/g) ; ensuite, le SAR s'est stabilisé à environ 60 W/g. De plus, les changements induits par le champ magnétique passent d'un comportement exponentiel à un comportement linéaire. Fait intéressant, dans le cas des NP Fe3O4-PEG, les changements ne sont pas aussi visibles et le DAS reste à un niveau similaire (par exemple, 48,97 W/g pour le premier et 47,04 pour le quatrième cycle) ; de plus, les changements de température ont un comportement exponentiel typique dans toute l'expérience. Les changements les plus faibles ont été observés pour les NP Fe3O4-URO, pour lesquelles le DAS est resté au même niveau tout au long de l'expérience. c'est-à-dire que le DAS moyen est égal à 33,20 ± 1,15 W/g. On peut noter que lorsque le potentiel ζ diminue de 26,03 ± 0,55 à 9,29 ± 1,91 mV, la stabilité SAR diminue également. Ce comportement peut être lié à l'agglomération des nanoparticules sous des champs magnétiques externes. Après la formation des agglomérats stables, la valeur SAR reste similaire.

Répétabilité de l'hyperthermie induite par le même échantillon de nanoparticules de magnétite à la concentration de 10 mg/ml et dans les paramètres de champ magnétique alternatif constants (386,5 kHz, 27 kA/m).

Si nous examinons l'application potentielle de cet effet d'hyperthermie induite par le cycle, l'une des utilisations les plus importantes est la thérapie à libération contrôlée de médicament. Par exemple, les nanoparticules de magnétite peuvent être recouvertes de polymères thermosensibles pour garantir que le médicament n'est libéré que lorsque la température augmente. Ferjaoui et al.4 ont montré que la synthèse des nanoparticules cœur/enveloppe à base de magnétite avec une enveloppe de copolymère thermosensible chargé de doxorubicine composée de méthacrylate de 2-(2-méthoxy)éthyle et d'oligo(éthylène glycol)méthacrylate aboutit à la formation du nanostructure, dans laquelle la libération de médicament avec un rendement plus élevé peut être observée lorsque la température augmente. La possibilité de la libération contrôlée de petites doses de médicaments anticancéreux soutenue par l'hyperthermie induite magnétiquement pendant longtemps uniquement à proximité des cellules cancéreuses devrait être une autre approche pour diminuer la toxicité des médicaments anticancéreux sur les cellules saines. En conséquence, des propriétés de chauffage stables et reproductibles devraient être requises ; par conséquent, les NP Fe3O4—URO avec la valeur ΔSAR la plus faible seraient un meilleur choix que les NP Fe3O4—NH4HCO3 caractérisées par les valeurs SAR les plus élevées.

L'un des paramètres les plus critiques influençant l'hyperthermie magnétique est la fréquence et l'intensité du champ magnétique. Le premier équipement développé commercialement pour traiter des patients humains fonctionne à une fréquence de 100 kHz avec une intensité de champ magnétique égale à 18 kA/m66. Dans le cas du choix de la fréquence, de nombreuses études ont mentionné ce qui est sans danger pour les gammes corporelles. Par exemple, Khan et al. ont proposé des essais cliniques allant de 50 kHz à 2 MHz pour éviter les stimulations des muscles squelettiques et la pénétration du champ magnétique jusqu'aux tissus en profondeur67. D'autres recherches ont limité la gamme de fréquences à 0,1 MHz, au-dessus de laquelle le seuil d'excitation des nerfs périphériques peut être considérablement augmenté. Pour choisir l'intensité du champ magnétique, le critère d'Atkinson-Brezovich ou sa version modifiée proposée par Hergt et Dutz doit être appliqué68,69. Selon la version modifiée, le produit entre la fréquence et l'intensité du champ magnétique doit être inférieur à 5∙109 A/ms lorsque l'hyperthermie magnétique est limitée à la petite partie du corps. Cependant, si le critère d'Atkinson-Brezovich a été introduit sur la base du test de l'inconfort de la personne traitée à l'aide d'une anse d'environ 30 cm de diamètre, les autres n'ont pas été testés expérimentalement, notamment sur les fonctions des cellules60. Considérant que la nouvelle hyperthermie induite magnétiquement est basée sur des nanoparticules et non sur des implants de taille microscopique, ces critères devraient être révisés une fois de plus. Par exemple, Bellizzi et al.70,71 ont montré que le nouveau critère pouvait même être supérieur de deux ordres de grandeur à celui proposé par Atkinson-Brezovich. De plus, il existe différentes façons d'étendre cette limite et des facteurs qui influencent l'impact négatif de l'AMF sur les tissus sains, tels que le type de bobine ou l'utilisation d'AMF intermittent72.

Ainsi, l'influence du champ magnétique sur l'effet d'hyperthermie a été mesurée pour une fréquence fixe égale à 304,7 kHz et trois champs magnétiques différents pour respecter les critères d'application mentionnés. Les résultats de l'analyse sont présentés sur la figure 6. Comme on peut le voir, les différences entre les nanoparticules testées sont visibles dans le cas de l'analyse ILP et SAR. Les valeurs les plus élevées de SAR et d'ILP ont été reçues pour les nanoparticules synthétisées en présence de NH4HCO3, tandis que les plus basses caractérisaient Fe3O4-URO. Alors que le produit H·f augmente de 1,52·109 A/ms à 4,57·109 A/ms, la valeur SAR augmente dans tous les cas ; cependant, la même tendance pour l'ILP n'a été observée que pour Fe3O4-URO. Dans le cas de Fe3O4-NH4HCO3 et Fe3O4-PEG NPS avec un produit H·f croissant, l'ILP diminue. Par conséquent, malgré la stabilité élevée de la dispersion, les NP Fe3O4-URO se caractérisent par un effet d'hyperthermie induit magnétiquement ultra-faible et peuvent être utilisés avec des valeurs H·f plus élevées ou pour d'autres applications telles que des systèmes d'administration de médicaments ou des plates-formes multifonctionnelles, qui dosent des médicaments à partir du système thermosensible. polymères. Lors de l'application de nanoparticules pour l'hyperthermie induite magnétiquement pure, le Fe3O4-NH4HCO3 doit être choisi en fonction des valeurs élevées de SAR et d'ILP pour tous les produits H·f (également, les plus élevées discutées précédemment dans ce travail).

Influence de la valeur H·f sur les paramètres SAR et ILP déterminés pour la dispersion dans l'eau des NPs Fe3O4-URO, Fe3O4-NH4HCO3 et Fe3O4-PEG avec une concentration de 10 mg/ml (pour une fréquence de champ constante égale à 304,7 kHz).

L'applicabilité des nanoparticules de magnétite et de ferrites dans le traitement de l'hyperthermie induite magnétiquement est largement étudiée. Pour des valeurs H·f similaires, on peut voir que les NP Fe3O4-NH4HCO3 ont des valeurs SAR plus élevées que, par exemple, les NP tétragonales Mg0,1Zn0,7Co0,2Fe2O4 et Mg0,15Zn0,65Co0,2Fe2O4, pour lesquelles le SAR était d'environ 3,5 et 7,0 W/g pour 3,2.109 A/ms. Cependant, les résultats obtenus sont près de deux fois inférieurs à ceux obtenus pour les NP Mg0,5Zn0,3Co0,2Fe2O4, pour lesquelles le DAS était égal à 82,7 W/g73. Une comparaison plus intéressante peut être faite sur la base des données rapportées par Kullumadil et al.57, qui ont introduit le paramètre ILP et calculé sa valeur pour différents colloïdes disponibles dans le commerce dédiés à l'hyperthermie magnétique. Les colloïdes testés par eux avaient des concentrations plus élevées même au-dessus de 50 mg/ml ; cependant, les valeurs ILP obtenues ici pour la région H basse, dans laquelle la LRT peut être appliquée, sont encore plus élevées que, par exemple, les BNF-02008, BNF-01708 et BNF-01808 (Micromod) disponibles dans le commerce avec une concentration de 50, 80 et 90 mg/ml, respectivement (pour les NP Fe3O4-PEG3 et les NP Fe3O4-NH4HCO3). Pour les NP Fe3O4–NH4HCO3, les valeurs SAR et ILP étaient beaucoup plus élevées pour le produit H·f inférieur (égal à 1,52·109 A/ms) et égal à 11,8 ± 2,2 W/g et 1,496 ± 0,314 nHm2/kg.

Les fibroblastes humains sont utilisés comme cellules modèles pour étudier divers processus biologiques car ils sont impliqués dans la régénération des lésions tissulaires. Ils peuvent donc être utilisés comme indicateur de la cytotoxicité des nanoparticules utilisées en médecine74,75. Le premier test de toxicité, effectué après 24 h d'incubation des cellules avec des nanoparticules, n'a montré qu'une légère diminution de la viabilité des cellules dans toutes les concentrations de NP testées (Fig. 7). Aucune différence n'a été observée entre la modification des NP. L'analyse microscopique de la culture cellulaire a révélé que toutes les NP introduites précipitaient du milieu de culture et se déposaient sur la couche cellulaire (Fig. S3). Des données similaires ont été obtenues après 48 h d'incubation avec des NP, où la viabilité des cellules n'a diminué que légèrement. Une diminution plus significative de la réduction d'AlamarBlue a été détectée après 72 h d'incubation avec des NP. La diminution était dose-dépendante et la plus significative à la concentration la plus élevée de NP testée, mais la viabilité des cellules n'a pas chuté en dessous de 50% des cellules témoins non traitées (Fig. 7). Il n'y a aucune différence de toxicité entre les types de NP Fe3O4 testés pour la toxicité des fibroblastes dermiques à tout moment. Pour visualiser la viabilité des cellules par microscopie à fluorescence, une coloration au bromure d'éthidium (cellules mortes - fluorescence rouge) et au diacétate de fluorescéine (cellules vivantes - fluorescence verte) a été réalisée à 72 h. Toutes les cellules traitées sont apparues comme viables (fluorescence verte) (Fig. 8).

Cytotoxicité des nanoparticules (Fe3O4-URO NPs, Fe3O4-NH4HCO3 NPs et Fe3O4-PEG NPs) sur les fibroblastes dermiques déterminée après (a) 24 h, (b) 48 h et (c) 72 h pour une large plage de concentration de 10 à 100 µg /ml.

La viabilité des cellules traitées avec des nanoparticules visualisée par coloration FDA/EtBr après 72h de culture en présence de NPs. Les cellules traitées avec des nanoparticules semblent vivantes (fluorescence verte). Cellules traitées avec EtOH à 70 % comme témoin positif pour les cellules mortes caractérisées par une fluorescence rouge.

Une analyse ultrastructurale des cellules traitées au NP a été réalisée pour tester si les NP sont entrés dans les cellules. Les cellules témoins non traitées (marquées comme groupe 0), à chaque instant (24, 48 et 72 h de l'expérience) sont restées inchangées. L'ultrastructure de ces cellules a été prise comme référence pour chaque groupe expérimental aux points de temps indiqués (Fig. 9A, B). De nombreuses plaques floculantes et granulaires de matériau dense aux électrons (nanoparticules de magnétite) ont été détectées dans tous les groupes expérimentaux et à tous les moments (Figs. 9C – H, S4C – H et S5C – H). Le matériel accumulé dans les vésicules membraneuses ressemblait à des autophagosomes (Fig. 9C, D, G, H). Ce matériau a également été observé près de la surface externe des fibroblastes, adhérant à leur membrane cellulaire. Ces granules étaient entourés de projections cytoplasmiques de fibroblastes et pénétraient dans leur cytoplasme par phagocytose. La quantité de matériau dense aux électrons était proportionnelle au temps d'incubation. L'analyse des structures cytoplasmiques des cellules traitées dans tous les groupes expérimentaux a révélé une augmentation progressive du nombre de structures autophages (autophagosomes, autolysosomes et corps résiduels). En dehors des structures autophages mentionnées, il n'y a pas eu d'autres changements significatifs dans l'ultrastructure des cellules traitées.

Fibroblastes visibles en TEM. (A, B) 0 – 72 h groupe témoin. (C, D) Fe3O4—PEG – groupe expérimental 72 h. (E, F) Fe3O4—NH4HCO3 – groupe expérimental 72 h. (G, H) Fe3O4—URO – groupe expérimental 72 h. Noyaux (n), mitochondries (m), citernes de RER (RER), matériel de stockage (sm), vacuoles (v), autophagosomes (au), granules denses aux électrons (flèches). (A) Barre d'échelle = 2,37 μm. (B) Barre d'échelle = 1,60 μm. (C) Barre d'échelle = 1,05 μm. (D) Barre d'échelle = 0,73 μm. (E) Barre d'échelle = 1,16 μm. (F) Barre d'échelle = 1,18 μm. (G) Barre d'échelle = 0,92 μm. (H) Barre d'échelle = 0,81 μm.

La nanoparticule testée semble être non toxique pour les cellules in vitro avec un temps d'incubation plus court, et seul un petit effet toxique apparaît à fortes doses de NPs après 72 h (Fig. 7), mais puisque toutes les NPs de Fe3O4 testées ont précipité (Fig. S3 ), ces résultats nécessitent une discussion approfondie. Lorsque les NP se sont installés, la concentration locale de NP au fond de la boîte de culture a augmenté et les cellules y ont connu une concentration beaucoup plus élevée de NP, comme supposé dans l'expérience, suggérant une toxicité encore plus faible des NP testées. D'autre part, la précipitation des NP peut limiter leur interaction avec les cellules. Nous ne savons pas si la précipitation est due à l'agrégation et à la précipitation des NP ou à l'interaction avec les composés du milieu de culture cellulaire. Le milieu de culture contient de nombreux composés organiques et inorganiques tels que des ions, du glucose, des acides aminés et des protéines. Il est connu que la présence d'ions peut affecter l'agrégation des NP76. De plus, les protéines sériques du milieu de culture, en particulier les albumines, peuvent interagir avec les NP en créant une couronne protéique autour des NP. La présence de protéine corona a un effet plutôt positif, car elle empêche les NP d'interagir directement avec la membrane cellulaire, ce qui diminue leur toxicité77. Comme tous les NP Fe3O4 testés ont précipité, toute modification de surface introduite ne les a pas empêchés d'interagir avec les composés du milieu de culture. Comme la précipitation limite l'interaction des NP avec les cellules et peut être la raison d'une faible toxicité, nous pouvons en effet conclure de l'analyse ultrastructurale que les NP interagissent avec la surface cellulaire et pénètrent dans les cellules par endocytose. Cela peut suggérer que malgré la précipitation des NP, les cellules subissent un effet NP, ce qui peut confirmer la fiabilité des résultats. Étant donné que ces tests ont été effectués in vitro et que de nombreux composés présents dans le milieu de culture se retrouvent également dans les fluides corporels tels que le sang ou la lymphe, nous pouvons prédire que la toxicité in vivo des NP de Fe3O4 semble être faible, mais d'autres études devraient le vérifier.

L'interaction des NP avec la membrane cellulaire peut entraîner sa destruction et provoquer une mort cellulaire rapide et nécrotique. Comme l'a révélé l'analyse ultrastructurale, les NP sont en contact avec les surfaces des cellules. La toxicité observée est apparue lentement, et nous n'avons pas observé d'accumulation de cellules mortes dans la culture traitée ; ainsi, la nécrose a été exclue. Le principal mécanisme de réduction de la toxicité par le revêtement PEG est la prévention de la rupture de la membrane plasmique28 ; ainsi, la faible toxicité des NP Fe3O4-PEG peut être due à la présence d'un revêtement polymère nanométrique (voir Fig. 1g). Comme tous les NP modifiés ont le même niveau de toxicité, cela suggère que la modification du NH4HCO3 et de l'URO fonctionne aussi bien que le PEG dans la réduction de la toxicité.

Étant donné que la toxicité n'apparaît qu'après un temps d'incubation plus long à fortes doses de NP, elle peut résulter de l'accumulation de dommages causés par les NP à l'intérieur des cellules. Les nanoparticules de fer, en bon état, peuvent provoquer un certain type de mort cellulaire programmée appelée ferroptose78. Étant donné que la double coloration FDA / EtBr n'a montré aucune augmentation du nombre de cellules mortes (Fig. 8), la diminution de la réduction d'AlamarBlue a d'autres raisons que la mort cellulaire. L'analyse ultrastructurale a révélé une forte induction du processus autophagique dans les cellules traitées (Figs. 9, S4 et S5). L'autophagie est un processus physiologique où les organites endommagés sont dégradés, permettant la régénération cellulaire. Une augmentation du processus d'autophagie est observée en réponse à la faim ou au stress.

L'induction de l'autophagie dans les cellules est rapportée pour de nombreux types de NP. Il est postulé que l'autophagie joue un double rôle dans la toxicité des NP. Négatif, provoquant une toxicité car une autophagie intense peut entraîner la mort des cellules autophagiques et une protection en séquestrant les NP dans les autophagosomes et en les empêchant d'interagir avec d'autres organites à l'intérieur de la cellule79,80. Néanmoins, le processus autophagique altère le processus métabolique dans les cellules81. Ainsi, une diminution de la réduction de l'alamar peut résulter d'une autophagie intensive dans les cellules traitées aux NP. L'autophagie intensive inhibe la croissance et la prolifération cellulaires; par conséquent, une réduction plus faible de la résazurine peut être un effet de la diminution de la prolifération cellulaire. Ceci est plus probable car la différence de prolifération cellulaire a besoin de plus de temps pour être visible dans le test métabolique. Étant donné que le mécanisme exact de l'induction de l'autophagie par les NP reste inconnu, il a été noté que les NP Fe3O4 augmentent la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans les fibroblastes dermiques et provoquent un stress oxydatif82. Les dommages causés par les ROS dans les structures cellulaires peuvent induire l'autophagie75. Nous n'avons pas testé de marqueurs de stress oxydatif dans les cellules traitées aux NP Fe3O4, mais l'induction de l'autophagie est certainement une réponse cellulaire à la présence de NP dans le milieu de culture ; par conséquent, le rôle global de l'induction de l'autophagie dans la toxicité des NP doit être étudié.

Comme indiqué précédemment, la toxicité semble affecter le stress cellulaire interne. Étant donné que les NP pénètrent dans les cellules par endocytose, divers processus biologiques et enzymes peuvent modifier leurs propriétés chimiques et physiologiques, les rendant plus toxiques lors de leur entrée dans les cellules. On ne sait pas dans quelle mesure les modifications introduites sont stables dans les structures biologiques, mais le fait que les cellules réagissent de la même manière à toutes les NP testées suggère que l'autophagie repose uniquement sur le noyau de la NP. Des recherches supplémentaires nécessitent d'étudier les changements physiques et chimiques des nanoparticules de magnétite à l'intérieur des cellules pour le confirmer.

Des nanoparticules de magnétite sphériques ultrafines et superparamagnétiques fonctionnalisées par du triéthylène glycol ou du polyéthylène glycol ont été synthétisées avec succès en utilisant la méthode polyol. Il a été confirmé que l'utilisation d'urotropine améliore significativement la stabilité colloïdale des dispersions aqueuses, même à un niveau de concentration élevé de 10 mg/ml. Alors que les différences de taille des nanoparticules sont négligeables (8,69 ± 1,44 nm pour les plus petites NP Fe3O4-NH4HCO3 et 10,04 ± 1,5 nm pour les plus grosses NP Fe3O4 – URO), l'effet d'hyperthermie induite magnétiquement est dépendant du type de nanoparticules utilisées. Ce comportement est lié aux différences dans la taille des agrégats et les valeurs potentielles zêta. Seules les NP Fe3O4—NH4HCO3 sont caractérisées par une croissance ultrarapide de la température dans toutes les fréquences testées et l'intensité du champ magnétique, ce qui est très visible pour les faibles valeurs de produit H·f. Pour 6,6 ∙109 A/ms, ces nanoparticules avaient la valeur SAR la plus élevée (69,6 ± 5,2 W/g), tandis que les NP Fe3O4-URO avec la stabilité colloïdale la plus élevée avaient un SAR égal à 13,4 ± 2,0 W/g. Malheureusement, ces nanoparticules synthétisées en présence de NH4HCO3 ne peuvent pas être utilisées pour l'hyperthermie induite cyclique en raison des pertes d'efficacité. Ces pertes n'ont pas été observées pour les NP Fe3O4-URO, dont le DAS moyen était égal à 33,20 ± 1,15 W/g.

De plus, la LRT peut être appliquée pour la région à faible champ H (jusqu'à 17,1 kA/m). Sur la base de cette découverte, les nanoparticules synthétisées ici sont caractérisées par des valeurs ILP plus élevées que certaines dispersions disponibles dans le commerce avec des concentrations beaucoup plus élevées (même 8 fois). Les tests de cytotoxicité ne montrent aucune différence entre la toxicité sur les fibroblastes humains pour les trois types de nanoparticules, et la toxicité la plus élevée a été observée pour des concentrations élevées de nanoparticules et des temps d'interaction élevés avec les cellules fibroblastes. De plus, l'analyse ultrastructurale a confirmé que les nanoparticules n'affectent pas significativement les fibroblastes, excluant une augmentation progressive du nombre de structures autophages. De plus, il a été conclu que les nanoparticules de magnétite synthétisées en présence de différents modificateurs interagissent de manière similaire avec la surface cellulaire et pénètrent dans les cellules par endocytose.

Les données et le matériel générés pendant et/ou analysés pendant l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Martins, PM, Lima, AC, Ribeiro, S., Lanceros-Mendez, S. & Martins, P. Nanoparticules magnétiques pour applications biomédicales : de l'âme de la terre à l'histoire profonde de nous-mêmes. ACS Appl. Bio Mater. https://doi.org/10.1021/acsabm.1c00440 (2021).

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Institut de biologie, de biotechnologie et de protection de l'environnement, Université de Silésie à Katowice, Bankowa 9, 40-007, Katowice, Pologne

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Piotr Gebara

Institut des nanomatériaux, des technologies avancées et de l'innovation, Université technique de Liberec, Studentská 1402/2, 461 17, Liberec 1, République tchèque

Stanislaw Wacławek

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Correspondance à Adrian Radoń.

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Radoń, A., Włodarczyk, A., Sieroń, Ł. et coll. Influence des modificateurs dans la méthode des polyols sur l'hyperthermie induite magnétiquement et la biocompatibilité des nanoparticules de magnétite ultrafines. Sci Rep 13, 7860 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34738-z

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Reçu : 22 novembre 2022

Accepté : 06 mai 2023

Publié: 15 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-34738-z

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